191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására

53

191478

54

(311, s, OCH,), 5,22 (III, cl, J - 5 Hz, 5.28 es

5,53 (2H, ABq, .1= 15 Hz, 3-CH2), 5,81 (1H, cl, .1 = 5 Hz, CrH), 6,90 (1 H, s, tiazol), 7,6-7,95, 8,15-8,45 és 8,55 — 8,75 (3H, m, piridinio) ppm

78. példa

A 77. példa szerint járunk el, de a 279 mg u-pikolin helyett 278 mg kinuklidint alkalmazunk. Ily módon 64 %-os hozammal 324 mg 7ß * [2 - (2 - amino - tiazol- 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi - imino - acetamido] - 3- (1 - kinuklidinio) - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termek fizikai jellemzői:

NMR spektrum (D2o) 8: 2,03 (611, szeles, CH2 x 3), 3,42 (6H, széles, CH2 x 3), 3,92 (2H, dd), 3,98 (3H, s, CH3), 5,35 (IH, d, Cö-H), 5,85 (1H, d, C7-H), 7,01 (IH, s, tiazol) ppm

79. példa

A 77. példa szerint járunk el, de a 279 mg «-pikolin helyett 366 mg 3 - formamido - piridint alkalmazunk. Ily módon 72 %-os hozammal 373 mg 7ß - [2 - 2 - (amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi - imino - acetamido] - 3 - (3 - formamido - 1 - piridinio) - metil - 3 - ccl'em - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termék jellemzői:

NMR spektrum (d6-DMSO) ö: 3,13 és 3,53 (2H, dd,

S-CHj), 3,78 (3H, s, CH3), 5,06 (1H, d, C6-H), 5,23 és 5,73 (2H, dd, C3-CH2), 6,70 (SH, s, tiazol), 7,22 (2H, bs, NH2), 8,1 -9,7 (4H, m, piridinio), 8,52 (1H, s, CHO), 9,56 (IH, d, CONH)

80. példa

A 77. példa szerint járunk el, de a 279 mg a-pikolin helyeit a következő nitrogén nuklcofilck alkalmazásával a következő termékeket nyerjük:

a) 357 mg 2,3 - eiklopenlcno - piridin nitrogén nuk- Icolilt alkalmazunk. Ily módon 71 %-os hozammal 365 mg 7ß - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)- metoxi - imino - acetamido] - 3 - (2,3 - ciklopenteno- 1 - piridinio) - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termék jellemzői:

ÍR spektrum (KBr): 3350, 1765, 1665, 1615 cm'1 NMR spektrum (DzO + NaHC03): 2,0—2,5 (2H, m, -CH2CH2CH2-),3,0-3,5 (4H, m,

- CH2CH2CH2 - ), 3,16 és 3,46 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,94 (3H, s, OCH3), 5,20 (IH, d, J = 5 Hz, Cfi-H), 5,23 és 5,47 (2H, ABq, J= 15 Hz, 3-CH2), 5,79 (IH, cl, J = 5 Hz, C7-H), 6,84 (IH, s, tiazol), 7,5-7,8 és 8,05-8,55 (3H, m, piridinio) ppm.

b) 400 mg imidazo] 1,2 - ajpiridin nitrogén nukleofilt alkalmazunk. Ily módon 26 %-os hozammal 133 mg 7ß - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi- imino - acetamido] - 3 - (imidazo] 1,2 - a]piridinium- I - il) - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termék jellemzői:

IR spektrum (KBr): 3375, 1765, 1610 cm-1 NMR spektrum (DMSO-d6) 8: 2,97 és 3,44 (2H, ABq, J= 17 Hz, 2-CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 4,97 (IH, d, J = 5 Hz, Ce-H), 5,22 és 5,35 (2H, ABq, J= 14 Hz,

3-Cll2), 5,58 (III, cici, .1 = 5x8 Hz, C7-ll), 6,65 (111, s, tiazol), 7,13 (211, széles, N112), 7,35 — 7,6, 7,8-8,1,8,25-8,7 cs 8,8-8.95 (6H, m, imidazopiridinium), 9,41 (IH, d, J = 8 Hz, CONH) ppm

c) 295 mg imidazo] 1,5 - ajpiridin nitrogén nukleofilt alkalmazunk. 35 %-os hozammal 180 mg 7ß - [2 - (2- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi - imino - acetamido] - 3 - (imidazo]!,5 - a]piridinium - 2 - il) - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termék jellemzői:

ÍR spektrum (KBr): 3375, 1765, 1655, 1610 cm'1 NMR spektrum (DMSO-d6) 8: 3,13 és 3,54 (2H, ABq, J= 18 Hz, 2-CH2), 3,77 (3H, s, OCH3), 5,00 (IH, d, J = 5 Hz, C6-H), 5,04 és 5,51 (2H, ABq, J=I5 Hz,

3-CH2), 5,59 (IH, dd, J = 5x8 Hz, C7-ll), 6,66(111, s, tiazol), 7,13 (2H, széles, NH2), 6,9-7,4, 7;7-7,9,

8,4-8,7, 8,47 és 10,03 (6H, imidazopiridinium), 9,37 (IH, d, J = 8 Hz, CONH) ppm.

d) 357 mg imidazo[l,2 - bjpiridazin nuklcolidol alkalmazunk. Ily módon 47 %-os hozammal 242 g 7ß- [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi- imino - acetamido] - 3 - (imidazo] 1,2 - bjpiridazinium- I - il) - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termékjellemzői:

NMR spektrum (DMSO-d0) 8: 3,03 és 3,48 (2H, ABq. J = 18 Hz, 2-CH2), 3,77 (3H, s, OCH,), 4,98 (IH, d, J = 5 Hz. Cfi-H), 5,25 és 5,51 (2H, ABq. J= 14 Hz,

3-CH2), 5,59 (IH, dd, J = 5x8 Hz, C7-H), 6,65 (IH, s, tiazol), 7,13 (2H, széles, NH2), 7,90 (IH, dd, J = 4x 9 Hz), 8,70 (2H, széles), 8,99 (IH, d, J = 4 Hz) és 9,27 (5H, imidazopiridazinium), 8,42 (IH, d, J = 8 Hz, CONH) ppm.

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletü cefem - karbonsav - származékok és sóik előállítására - a képletben R1 jelentése hidrogénatom; I — 8 szénatomos alkanoilcsoporl, amely adott esetben egy vagy két egymástól különböző helyettesítőt hordoz, a helyettesitők fenil-, tienil-, amino-tiazolil-, karbexil-, (1—4 szénatomos alkil) - oxi - imino - csoport; adott esetben ftálimidként vagy benzil - oxi - karbonil - csoporttal vagy adott esetben 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoporttal, fenoxi - karbonil - csoporttal vagy I -4 szénatomos alkil - oxi - karbonil - csoporttal védett aminocsoporl; vagy kél 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített I -4 szénatomos alkoxi-csoporttal védett karboxilcsoport lehetnek; R jelentése hidrogén- vagy alkálifématom vagy adott cselben egy vagy kél fcnilcsoporltal helyettesített I -4 szénatomos alkilcsoport;

R4 jelentése - S - R4“ általános képletü nukleofi! csoport, amelyben

R4“ jelentése I -4 szénatomos alkilcsoport, jelentése I -4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyet lesi lelt fenilcsoport, helyettesített vagy helyettesilöt nem hordozó 5-tagú, nitrogént és adott esetben ként vagy oxigént tartalmazó gyűrű, amely adott esetben benzollal fuzionált lehet vagy adott esetben helyettesített 6 tagú, nit5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

50

65

28