191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
__ 51 191 478 „ 52 teljük l,49 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 4 ml diklór-melán elegyét, majd ugyanezen a hőmérsékletén további 30 percen át keverjük. A reakcióelegyet a továbbiakban a 73. példában megadott módon kezelve (a kívánt termék Rf értéke körülbelül 0,23) 1, 18 g (91,5 %) 7ß - (D - 5 - karboxiláto - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - cefem - 3 - (3 - metoxi - karbonil - piridinio) - metil - 4 - karboxilát nátriumsót kapunk. IR spektrum (Kör) cm-1: 3445, 1770, 1708, 1613, 1395. NMR spektrum (D20) 5: 1,30-2,60 [6H, m, — (CH2)3 — ], 2,95 és 3,62 (2H, ABq, J=18 Hz, 2- CH2), 4,10 (3H, s, -CH3), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H), 5,36 és 5,72 (2H, ABq. J = 15 Hz, 3-CH2), 5,62 (1H, d, J = 5 Hz, CrH), 7,79 [4H, s, (18) képietü szerkezeti egység], 8,0-9,8 [4H, m, (36) képietü szerkezeti egység]. 75. példa 50 ml diklór-metánban 7,06 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót és 1,47 g 4 - dimeíil - amino - propionitrilt oldunk, és keverés közben, - 45 °C és - 40 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,72 g metil - (o - fcnilén) - foszfát és 10 ml diklór-melán elegyét, majd ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük. Utána szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ismét 20 percig keverjük. A porszerű formában kivált csapadékot szűrjük és diklór-metánnal mossuk. Az így kapott port 12 ml víz és 24 ml acetonitri! keverékében oldjuk, és az elegy pH-ját 4 n sósavval 3,4-re állítjuk. Ezt az oldatot 310 ml acetonitrilbe öntjük keverés közben, körülbelül 5 °C-ra hűtjük, az oldószert dekantálással eltávolítjuk, és a visszamaradó viszkózus, olajszerü termékhez keverés közben 90 ml acetonitrilt adunk. A porszerű formában kivált csapadékot szűrjük, acetonitrillet mossuk, vákuumban megszárítjuk. így 4,78 g (81,9 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (2 - cián - etil - dimetil - ammónio)- metií - 3 - cefem - 4 - karboxiláthoz jutunk. IR spektrum (KBr) cm-5: 3400, 2247, 1777, 1715, 1617, 1392. NMR spektrum (D20 + NaOD) 6: 1,30-2,60 [6H, m, — (CH2)3 —], 2,8-4,4 [14H, m, >N + (CH3)2, 2- CH2, 2-CH2, 3-CHj, -CH2CH2CN], 5,20 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H), 5,61 (iH, d, J = 5 Hz, C7-H), 7,86 [4H, s, (18) képietü szerkezeti egység]. 76. példa 20 ml vízben 6,70 g 7ß - (D - 5 - karboxiláto - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilát dikáliumsó monohidrátot oldunk, hozzáadunk 30 ml THF-t, és az elegy pH-ját 4 n sósavval 0-5°Ç hőmérsékleten 2,0-ra állítjuk, majd hozzáteszünk 35 ml diklór-metánt és a fázisokat elválasztjuk. A vizes réteget kétszer extraháljuk egyenként 6 ml THF és 10 ml diklór-melán elcgyévcl. E kivonatot és a szerves fázist egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban betöményitjük. A maradékot 10 m! formanűd és 40 ml acetonitril clcgyébcn oldjuk, és hozzáadunk 2,93 g dietilamint. Az így kapott oldathoz — 35 °C és — 30 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 3,72 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 10 ml diklór-metán elegyét, utána a keveréket 10 percen át ugyanezen a hőmérsékleten, és utána 30 percen át - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakciódegyhez 100 ml étert adunk, az oldószert dckanlálással eltávolítjuk, és a visszamaradó viszkózus, olajszerű terméket 7 ml víz és 14 ml acetonitril elegyében feloldva a pH értékét 4 n sósavval 0 — 5 °C hőmérsékleten 2,5-re állítjuk. Az így kapott oldat pH értékét 4 n nátronlúggal 0 — 5 °C hőmérsékleten 6,0-ra állítjuk, és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A bclöményített maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (250 g szilikagéli töltünk egy oszlopba 63 cm magasságban, acetonitril, víz és hangyasav 80 : 15 : 2 arányú elegyével), és az eluálást acetonitril és víz 3 : 1 arányú elegyével végezzük. Az eluátumot VRK-val ellenőrizzük (kifejlesztésre acetonitril, víz és 99 %-os hangyasav 80 : 15 : 2 arányú elegyét alkalmazzuk), és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat — melyekben 0,25 körüli Rf értékű termék található - összegyűjtjük. A kapott oldatot vákuumban betöményítjük, 1 n nátronlúgga! a pH értékét 6,0-ra állítjuk, és liofilizáljuk. így 4,81 g (82,8 %) 7ß - (D - 5 - karboxi- 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (dictil - amino - metil)- 3 - cefem - 4 - karboxilát nátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr) cm"': 1766, 1705, 1607, 1391; NMR spektrum (D20) 5: 1,2- 2,7 [12H, m, -CH3 x 2, - (UH,)3~j. 2,8-3,6 (6H, ni, -CH2CH3 x 2, 2-CH2), 3,75 és 4,08 (2H, ABq, J=14 Hz, 3-CH2), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H),5,58 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H), 7,86 [4H, s, (18) képietü szerkezeti egység]. 77. példa 279 mg ct-pikolin és 435 mg nátrium - 7ß - (2 - (2- amino - tiazo! - 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi - imino - acetamido] - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilát 2 m! formarnidban lévő elegyéhez 2 ml acetonitrilt adunk, az elegyet keverjük, majd 0 °C-ra hű tjük. Az elegyhez 400 mg etil - o - fenilén - foszfátot adunk, majd 0 °C körüli hőmérsékleten 30 percig, a reakció teljes lejátszódásáig keverjük. Ezutn azelegy- Jiez 70 ml vizet adunk és pH-ját 10 %-os nátriumkarbonát adagolással pH = 6,5 értékre állítjuk be. A kapott oldatot 20 ml metilén-kloriddal mossuk és körülbelül 50 ml-re pároljuk be. Az oldatot Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk (XAD-2, 100—200 mesh, 70 ml, oszlop magasság 40 cm), eluensként vizet majd 10 : 1 terfogatarányú víz, acelonitril elegyet alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, majd liofilizáljuk. Ily módon 60 %-os hozammal 305 mg 7ß- [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) - metoxi- imino - acetamido] - 3 - (2 - metil - 1 - piridinio) - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilátot nyerünk. A kapott termék fizikai jellemzői: IR spektrum (KBr) cm-1: 3350, 1770, 1660, 1620 NMR spektrum (D20 + NaHC03) 5: 2,81 (3H, s, CH3), 3,17 és 3,50 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,95 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 27
