191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
49 191 478 50 50 %-os vizes acetonitrilben feloldjuk. Az oldat pH- ját 7-re állítjuk és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A betöményített maradékot XAD-2 oszlopon kromatografáljuk (a kívánt termék Rr értéke körülbelül 0,36), mindenben (I) szerint. így 0,397 g (62,l %) 7(1 - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valcramido) - 3 - fenil - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav dinátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 1765, 1710, 1605, 1390. NMR spektrum (DMSO-d6+D20) ö: 1,2-2,5 [6H, m, — (CH2)3-], 3,11, 3,49 (2H, ABq, J= 18 Hz, 2- CH2), 4,36 (1H, m, >CH-). 4,81 (1H, d, J = 5 Hz, Cft-H), 5,42 (I H, d, J = 5 Hz, C7-H), 7,34 [5H, széles, (22) képletü szerkezeti egység], 7,84 [s, (18) képletű szerkezeti egység]. ■ 71. példa 25 ml diklór-metánban 3,53 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót és 0,76 g trietil-amint oldunk, majd ehhez az oldathoz keverés közben, - 45 ”C és - 40 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,79 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 7,5 mi diklór-mctán oldatát, és utána ugyanezen a hőmérsékleten az elegyel tovább keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml étert adunk és 20 percig állni hagyjuk 20-25 °C hőmérsékleten. A porszerű formában kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk, majd 10 ml víz és 20 ml acetonitril elegyében oldjuk, az elegy pH-jál 1 n nátronlúggal 7,0-ra állítjuk, és az acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A betöményített maradékot Amberlite XAD-2 oszlopon kromatografáljuk (a XAD-2 finomsága 100 - 200 mesh; térfogata 150 ml; az oszlop magassága 45 cm), az eluálást vízzel végezzük. Az eluátomot VRK-val ellenőrizzük (kifejlesztésre acetonitril, víz és 99 %-os hangyasav 80 : 15 : 2 arányú clcgyct használjuk), és a kívánt lei méket tartalmazó frakciókai — melyek 0,12 Rr értékkel elmozduló anyagot tartalmaznak - összegyűjtjük. Az így kapott oldatot betöményítjük, a pH értékét 1 n nátronlúggal 6,0-ra állítjuk, és liofilizáljuk. így 2,76 g (90,7 %) 7ß - (D - 5 - karboxiláto- 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - cefem - 3 - (Irictil - ammónio - metil) - 4 - karboxilát nátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1: 3450, 1775, 1710, 1612, 1465. NMR spektrum (D20) 8: 1,34 [9H, t, J = 7 Hz, ( —CHj) x 3], 1,30-2,60 [6H, m, ~(CH2)3-j, 2,9-4,3 [10H, m, 2-CH2- 3-CH2, N(CH2CH3)3], 5,1.3 (IH, d, J = 5 Hz, Cs-H), 5,61 (IH, d, J"=5 Hz, Ce-H), 7,88 [4H, s, (18) képletü szerkezeti egység]. 72. példa 3,53 g 7[1 - (D - 5 - karboxi - 5- ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trictil - amin) - sót, 1,33 g 1 - (2 - dimeti! - amino - etil) - IH - tetrazolt és 0,76 g trietil-amint 25 ml diklór-metánban oldunk, és keverés közben, — 45 °C és - 40 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegleljük 2,79 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 7,5 ml diklórmetán elegyét, majd utána ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, és 20-25 °C hőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk. Az így kapott porszerű csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban megszáritjuk. Az így nyert terméket — melynek Rf értéke körülbelül 0,17 - a továbbiakban a 71. példa szerint kezelve 2,67 g (82,3 %) 7ß - (D - 5 - karboxiláto - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - cefem - 3 - fdimetil - [2 - (1,2,3,4 - tetrazol - 1 - il)] - etil - ammónio) - metil - 4 - karboxilát nátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 3450, 1770, 1710, 1613, 1390. NMR spektrum (D20) 8: 1,30-2,60 [6H, m,- (CH2)3-], 3,00-4,30 [10H, m, > N ' (CH3)2, 2- CH2, -NCHJ. 4,90-5,40 (3H, m, -NCH2, C6-H), 5,53 (IH, d, J = 5 Hz, C7-H), 7,82 ]4H, s, (18) képletü szerkezeti egység], 9,37 [IH, s, (34) képletű szerkezeti cgységl. 73. példa 4 ml formamid és 8 ml acetonitril keverékében 1,20 g 7ß - (D - 5 - karboxiláto - 5 - ftálimido - valeramido)- 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilát dikáliumsó monohidrátot cs 312 mg 4- cián - piridint oldunk, cs keverés közben, 0—5°C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,12 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 3 ml diklór-metán elegyét, majd 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten tovább keverjük. Ekkor a reakcióclcgyhcz 3,5 ml 1 n nátronlúgot adunk, es a diklórmetánt és acetonitrilt vákuumban ledesztilláljuk. A betöményített maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáijuk (50 g sziiikagélt töltünk egy oszlopba, 38 cm magasságban, acetonitril, víz és hangyasav 80 : 15 : 2 arányú elegyével), és az eluálást acetonitril és víz 2,5 : I arányú elegyével végezzük. Az eluátumot VRK-val ellenőrizzük (kifejlesztésre acetonitril, víz és 99 %-os hangyasav 80 : 15:2 arányú elegyét alkalmazzuk), és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat — az ezekben levő anyag Rf értéke körülbelül 0,22 - összegyűjtjük. Ezt az oldatot betöményítjük, a maradék pH értékét I n nátronlúggal 6,0-ra állítjuk, majd iioltlizáljuk. így 1,0^ g (88,3 %) 7ß - (D - 5 - karboxiláto - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - cefem - 3 - (4 - cián - piridinio) - metil - 4 - karboxilát nátriumsót kapunk. IR spektrum (KBr) cm'1: 3420, 1770, 1710, 1613, 1395. NMR spektrum (D20) 8: 1,40—2,70 [6H, m, ~(CH2)3-]. 3,04 és 3,68 (2H, ABq, J = I8 Hz, 2- CH2), 5,13 (IH, d, J = 5 Hz. Ct,-H), 5,44 és 5,70 (2H, ABq. .1=15 Hz, 3-CH2), 5,63 (I H, d, J = 5 Hz, C7-H), 7,82 [4H. s, ( 18) képletű szerkezeti egység], 8,57 és 9,36 [4H, dd, (35) képletü szerkezeti egység]. 74. példa 4 ml formamid és 8 ml acetonitril keverékében 1,20 g 7ß - (D - 5 - karboxiláto - 5 - ftálimido - valeramido)- 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karboxilát dikáliumsó monohidrátot és 411 mg mctil-nikotinátot oldunk, s az igy kapott oldathoz keverés közben — 10 °C és — 5 °C közötti hőmérsékleten hozzácscpcg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 26
