191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
47 191 478 _ 48 NMR spektrum (D,0- Na MCO.,) 8: 1,3-2,6'[6H, m, -(CHj)j-], 2,96 3,23 (2H, A Bq, J=I8 Hz, 2- CH2), 3,84, 4,40 (2H, A Bq, J = 13 Hz, 3-CH,), 4,57 (’.H, m, >CH-), 4,92 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H), 5,52 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H), 6,9-7,8 [8H, m, (23) képletü szerkezeti egység, (31) képletü szerkezeti egység]. 68. példa (1) 1,637 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - só és 0,53 g 2 - merkapto - benzocsav keverékéhez 14 ml diklór-metánt es 7 ml THF-t adunk, és az így kapott oldathoz -20 °C és -15°C közötti hőmérsékleten, keverés közben 0,863 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 2,3 ml diklórmetán oldatát adjuk, majd az elegyet fél órán át 0— 5 °C-on keverjük. A következőkben a rcakciókcveréket a 61. példa (1) szerint kezelve 1,36 g (91,7 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3- (2 - karboxi - feni!) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1535, 1465, 1390. NMR spektrum (DMSO-d6) 5: 1,2-2,4 [6H, m, - (CHj)j-], 3,55 (2H, széles, 2-CH2). 4,06 (2H, széles, 3-CH,), 4,75 (1H, t, J = 7 Hz, >CH-), 5,06(1H, d, J = 5 Hz, Ce-H), 5,61 (1H, q, J = 5 és 8 Hz, C7-H), 7,0-7,7 [4H, m, (32) képletü szerkezeti egység], 7,89 [4H, m, (23) képletü szerkezeti egység], 8,79 (1H, d, J = 8 Jz, — CONH). (2) Az (1) szerint járunk el, azonban 2 - merkapto- benzoesav helyett 0,443 g 2 - merkapto - píridin 1- oxidot használunk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot 50 ml 1 : 1 arányú víz-acetonitril eleggyel feloldjuk. Az acetonitri! lepárlása után kapott csapadekot kiszűrjük, 10 ml hideg vízzel mossuk, cs vákuumban megszárítjuk. így 1,31 g (92,3 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - oxido - piridin - 2 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat nyerünk. ÍR spektrum (KBr) cin-1: 1775, 1715, 1530, 1470, 1390. NMR spektrum (D2CH NaOH) 8: 1,3-2,6 [6H, m,- (CH2)j — ], 2,99, 3,53 (2H, ABq, J= 18 Hz, 2-CH2X 3,90, 4,25 (2H, ABq, J= 14 Hz, 3-CH2), 4,95 (1H, d, J = 5 Hz, Cö-H), 5,53 (1H, d, J = 5 Hz, C,-H), 7,1 - 8,5 [8H, m, (18) képletü szerkezeti egység, (33) képletü szerkezeti egység]. 69. példa 0,288 g 1 - karboxi - rnetil - 5 - merkapto - 1H -j tetrazolt és 0,363 g tried! amint 6 mi diklór-metánban oldunk, és ehhez az oldathoz 0,847 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót adunk, majd -20°C és - 15 °C közötti hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 0,450 mg metil - (o - fenilén) - foszfát és 1,2 ml diklór metán oldatát. Az elegyet - 5 °C és ö °C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a következőkben a 61. példa (I) szerint járunk cl. így 0,711 g (91,8 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - ( 1- karboxi - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil- 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr) cm*1: 1770, 1710, 1530. NMR spektrum (DMSO-d6) 8: 1,3-2,4 [6H, m, - (CH2)3 — ], 3,62 (2H, széles, 2-CH2), 4,17, 4,47 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 4,71 (1H, t, J = 6 Hz, > CH - ), 4,99 (1H, d, J = 5 Hz, Q-H), 5,28 (2H, s, NCHjCOO), 5,62 (1H, q, J = 5 és 8 Hz, C6-), 7,89 [4H, s, ( 18) képletü szerkezeti egység], 8,77 ( 1 H, d, J = 8 Hz, CONH). 70. példa (1) 0,975 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trictil - amin) - só, 0,172 g ctántiol és 10 ml diklór-mctán elegyéhez hűtés és keverés közben, — 20 °C és — 15 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 0,514 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 1,39 ml diklórmetán elegyét, és utána az elegyet 1 órán át 0 - 5 °C- on keverjük. Ekkor a keverékhez 20 ml vizet és 20 ml THF-t teszünk, és a pH értékét 2-re állítjuk 35 %-os vizes sósavval. A keverékhez 30 mi diklór-metánt adunk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes réteget 15 ml 2 : 1 arányú (térlögat/lérfogat) diklór - metán - THF keverékkel extraháljuk. A szerves fázist és az utóbbi kivonatot egyesítjük, kétszer mossuk, egyenként 10 ml vízzel, és 10 rnl vizet adunk hozzá. E keverék pH-ját 7-re állítjuk, és elválasztás után a szerves fázist 5 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist és a kivonatot egyesítjük, és vákuumban betöményítjük. A betöményítetf oldatot Amberlite XAD-2. oszlopon kromatogrsfiljuk (a XAD-2 finomsága 100 - 200 mesh; az oszlop magasssága 40 cm, térfogata 70 ml), és az eluáíást előbb vízzel, majd víz és aceton 20 : 1 (térfogat/térfogat) arányú Hegyével végezzük. Az egyes frakciókat VRK-val ellenőrizzük (a kifejlesztésre acclonilril, viz és 99 %-os hangyasav 40 : 2 : 0,1 arányú elegyét használjuk) és a kivánt terméket tartalmazó frakciókat - melyek Rf értéke mintegy 0,16 — egyesítjük, vákuumban betöményítjük, majd liofilizáljuk. így 0,515 g (63 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido- valeramido) - 3 - etil - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav - dinátriumsóhoz jutunk. ÍR spektrum (KBr) cm*1: 1760, 1710, 1610, 1390. NMR spektrum (DjO) 8: 1,18 (3H, t, CH3), 1,4 — 2,7 (80, m, — (CH2), —, -CHjCHA 2,93, 3,55 (2H, ABq, J=i8 Hz, 2-CH2) 3,23, 3,81 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CH2), 4,98 ( 1 H, d, J = 5 Hz, Cs-H), 5,48 (I H, d, J = 5 Hz, C7-H), 7,88 [4H, s, (18) képletü szerkezeti egység], (2) 0,580 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav dikáliumsó és 0,165 g tiofenol keverékéhez 2 ml formamidot és 2 mi acetonitrilt adunk, majd ehhez az oldathoz keverés és hűtés közben - 30 °C és -20°C közötti hőmérsékleten 0,558 g metil - (o - íenilén) - foszfát és i,5 ml diklór-metán elegyét adjuk, és utána az elegyet 45 percig keverjük 0 — 5 *C hőmérsékleten. A keveréket vákuumban betöményitjük, és a maradékhoz 40 ml hideg vizet adunk. A kivált csapadékot szűrjük, 10 ml hideg vízzel mossuk, 20 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
