191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
45 191 478 46 állítjuk. Az így képződött csapadékot kiszűrjük, l ml hideg vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 210 mg (82,6 %) 7ß - [2 - (2 - amino - liazol - 4 - il)- 2 - szin - meloxi - imino - acelamido] - 3 - (I - melil- IH - tclrazol - 5 - il) -lio - melil - 3 - ecfem - 4 - karbonsavat kapunk. NMR spektrum (DMS0-d6) 5: 3,67 (2H, széles, 2- CH2). 3,83, 3,93 (6H, két szingulett, N —CH3, O-CH,), 4,27 (2H, széles, 3-CH2), 5,09 (IH, d, J = 5 Hz, C0-H), 5,76 ( I H, q, J = 5 és 8 Hz, C7-H), 6,73 [IH, s, (28) képlctű szerkezeti egység], 9,55 ( I H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 64. példa 230 mg 7ß - amino - 3 - hidroxi - mclil - 3 - ccfcm- 4 - karbonsav, I74 mg I - mclil - 5 - merkapto - 1H- tclrazol, 4 ml formamid és 1 ml acelonilril clcgychcz jéghütés és keverés közben 253 mg trietil-amint adunk, majd az így kapott oldathoz - 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben 650 mg metil- (o - fenilén) - foszfát, 2 ml diklór-melán és 5 ml acelonilril oldatát adjuk, s utána a keverést fél órán át 0—5 °C hőmérsékleten folytatjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, 5 ml acetonitrillel mossuk, és 6 ml víz és 2 ml acctonilril elegyében szuszpendáljuk, s 0,1 ml 35 %-os sósavat adunk hozzá, hogy tiszta oldat keletkezzék. A pH értekét 25 %-os vizes ammónium-hidroxid oldat hozzáadásával 4-re állítjuk jéghűtés közben, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, 2 ml hideg vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 280 mg (85,3 %) 7ß - amino - 3 - (I - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat nyerünk. IR spektrum (KBr) cm'1: 1790, 1615, 1535, 1410. NMR spektrum (D20 t CF.,COOD) 8: 3,71 (2H, s, 2-CH2), 3,96 (3H, s, N-CH3), 4,22 (2H, s, 3-CH2), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H), 5,17 (!H, d, J = 5 Hz, C7-H). 65. példa 0,954 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - benzoamido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav és 0,244 g 1 - metil - pírról keverékéhez 2 ml formamidot és 4 ml acetonitrilt adunk, s az így kapott oldathoz — 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 0,744 g metil - (o - Teniléii)- foszfát és 2 ml dikiór-metán clegyét, majd a kapott oldatot fél órán át ugyanezen a hőmérsékleten tovább keverjük. E reakciókeverékhez 24 ml diklór-metánt, 12 ml THF-t és 20 ml vizet adunk, és a pH értékét 4 n sósav hozzáadásával 2-re állítjuk. A fázisok elkülönítése után a vizes réteget diklór-melán és THF 2 : 1 arányú elegyének 15 ml-ével exlraháljuk. A szerves fázist és a továbbiakban ugyanúgy járunk el, mint a 61. példa (l)-ben. így 0,944 g (87,3 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - benzamido - valeramido) - 3 - (1 - metil- pirrol - 2 - il) - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk. IR spektrum (KBr) cm”1: 1770, 1725, 1645, 1530. NMR spektrum (l)2() I NalIC'O,) 8: 1,5-2,7 [611, m, — (CH2)3 —], 2,80, 3,16 (2H, ABq, J=18 Hz, 2- CH2), 3,44, 3,90 (2H, ABq, J= 14 Hz, 3-CH2), 3,46 (3H, s, N - CH,), 4,42 ( I H, m, > CH - ), 4,96 (IH, d, J = 5 Hz, C6-H), 5.53 (IH, d, .1 = 5 Hz, C7-H), 5,8-6,2, 6,6-6,8 [3H, m, (29) képlctű szerkezeti egység], 7,2-8,0 [5H, m, (22) képlctű szerkezeti egység]. 66. példa (1) 0,430 g 2 - metil - 3 - tioxo - 5 - oxo - 2,3,4,5 - (etrahidro - as - triazin, 4 ml formamid és 4 ml acctonilril clegyéhez 0,416 ml trietil-amint adunk, és ehhez az oldathoz 1,16 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido- valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav - dikáliumsót adunk. AZ így kapott keverékhez keverés közben, -2()°C és — 15°C közötti hőmérsékleten 1,12 g metil - (o . fenilén) - foszfát és 3 ml diklór-melán oldatát adjuk, s utána fél órán át 0-5'C-on keverjük. A rcakcióelcgycl vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz 80 ml hideg vizet adunk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, 10 ml hideg vízzel mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 1,14 g (90,7 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (2 - mclil - 3 - tioxo - 5 - oxo - 2,5 - dihidro - as - triazin - 3 - il) - lio - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsavat kapunk. ÍR spektrum (KBr) cm”1: 1775, 1715, 1645. NMR spektrum (D20 + NaOD) 8: 1,3-2,6 [6H, m,- (CHj), — ], 3,04, 3,60 [2H, ABq, .1=18 Hz, 3-CH2), 3,86 (3H,s, N-CH,), 4,02, 4,39 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 4,99 ( I H, d, J = 5 Hz, Cf,-H), 5,55 ( I H, d, J = 5 Hz, C>H), 7,75 (IH, s, lriazin-H), 7,80 [4H, s, (18) képlctű szerkezeti egység]. (2) A triazinszármazék helyett 0,384 g 2 - tio - uracilt alkalmazva, és egyébként az (1) szerint eljárva 1,10 g (89,6 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (4 - hidroxi - pirimidin - 2 - il) - tio- metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1530. NMR spektrum (D20 + NaOD) 8: 1,3 —2,6 [6H, m, -(CH,),-], 3,02, 3,50 (2H, ABq, .1=18 Hz, 2-CH2), 3,97, 4,33 (2H, ABq, J= 13 Hz, 3-CH,), 5,01 (IH, d, J = 5 Hz, Cr,-H), 5,54 ( 1H, d, .1 = 5 Hz, C7H), 6,23, 7,84 [2H, dd, .1 = 7 Hz, (30) képlctű szerkezeti egység], 7,82 [4H, s, (18) képlctű szerkezeti egység]. 67. példa 0,195 g 2 - merkapto - benzimidazol és 0,580 g 7ß- (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav - dikáliumsó keverékéhez 2 ml formamidot és 2 ml acetonitrilt adunk, és az. így kapott oldathoz — 10 °C-tól — 5 °C-ig terjedő hőmérsékleten, keverés közben 0,558 g metil- (o - fenilén) - foszíát és 1,5 ml dikiór-metán oldatát adjuk, majd e keveréket I órán át 0 — 5 °C hőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket a továbbiakban a 66. példa (I) szerint kezelve és feldolgozva 0,560 g (88,1 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - Bálimido - valcramido) - 3 - (benzimidazol - 2 - il) - lio - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsavhoz jutunk. IR spektrum (KBr) cin”1: 1785, 1770, 1710, 1640, 1390; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
