191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
43 191 478 44 (2) 15 mi diklór-metán, 5 ml acetonitril, 0,35 g I - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol és 0,2 ml tri(n - butil) - amin elegyét adjuk 1,30 g 7ß - (D - 5 - karboxi- 5 - etcxi - karbonil - amino - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav biszftrietÜ - amin) - sóhoz. Az így kapott oldathoz - 15 °C cs - 10 °C között hőmérsékleten, keverés közben, 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,74 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 2 ml diklór-metán elegyét, s utána az elegyet 30 percig keverjük 0 — 5 "C-on, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml diklór-metánt és 15 ml vizet adunk, e keveréket 0-5°C-ra hütjük, a pH értékét I n nátronlúggal 9,0-ra állítjuk, és a fázisok elkülönülése után a szerves réteget 3 ml vízzel mossuk. A vizes fázist és a kivonatot egyesítjük, és 5 ml diklórmetánnal mossuk. Az így kapott vizes fázishoz 10 ml THF-t és 20 ml diklór-metánt adunk, e keveréket 0 — 5 °C-ra hűtjük, és a pH-t 2 n sósavval 2-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázishoz 5 ml THF-t és 10 ml diklór-metánt teszünk, és a keveréket állni hagyjuk, hogy a fázisok elkülönüljenek. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, betöményítjük. A maradékhoz étert adunk, és a porszerü formában leváló csapadékot kiszűrjük. így 0,97 g (89,2 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - etoxi - karbonil - amino - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tío - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsavhoz jutunk. IR spektrum (KBr) cm"1: 3350, 2950, 1775, 1710, 1530; NMR spektrum (DMSO-d6) 5:1,18 (3H, t, J = 7 Hz,- CH3), l,4~2,4 (6H, m, -CH2CH2CH2-), 3,93 (3H, s, N-CHj), 3,68 (2H, ABq, 2-CH2), 3,97 (2H, q, J = 7 Hz, -0-CH2-), 4,29 (2H, ABq, 3-CH2), 5,06 (1 H, d, J = 5 Hz, C6-H), 5,66 (1 H, q, J - 5 és 8 Hz, C7-H), 7,25 (1 H, d, J = 8 Hz, - OCONH - ), 8,79 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 61. példa (1) 3,53 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót és 0,87 g 1 - metil- 5 - merkapto - 1H - letrazolt 20 ml diklór-metánban oldunk, és ehhez az oldathoz keverés közben, - 25 °C és - 20 'C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,50 g etil - (o - fenilén) - foszfát és 3,8 ml diklór-metán elegyét, majd az elegyet egy órán át - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml vizet, 20 ml THF-t és 20 ml diklórmetánt adunk, és a keverék pH értékét 4 n sósavval 2-re állítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes réteget 20 m! diklór-metán és 10 ml THF eiegyével extraháljuk. A szerves fázist és a kivonatot egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, vákuumban betöményítjük, és a maradékot 20 ml acetonban feloldjuk Ezt az oldatot 300 ml éterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk vákuumban. így 2,86 g (95,1 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tío - metil- 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek IR és NMR spektruma azonos a 16. példában kapott termék megfelelő spektrumaival. (2) Az (l)-ben készült diklór-metános etil - (o - fenilén) - foszfát oldatot 23-27°C hőmérsékleten csepegtetjük, és az elegyet 5 percig körülbelül 39 °C- on keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük, és a következőben az (l)-bcn leírt módon kezeljük. így 2,72 g (90,4 %) fehér, porszerű terméket kapunk, melynek IR spektruma azonos az (1) szerint készült termék IR spektrumával. 62. példa (1) 1,10 g pirogallol és 1,30 g metil - (foszfor - dikloridát) keverékéhez 8 ml diklór-metánt adunk, s utána ehhez az elegyhez - 35 °C és - 30 °C közötti hőmérsékleten 1,86 g trietil-amint csepegtetünk keverés közben, majd az elegyet 0 — 5 °C hőmérsékleten további 2 órán át keverjük, s igy 2 - metoxi - 2 - oxo- 4 - hidroxi - 1,3,2 - benzodioxafoszlblt tartalmazó elegyhez jutunk. (2) 3,53 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trieli! - amin) - sót és 0,87 g 1 - metil- 5 - merkapto - 1H - tetrazolt 20 ml diklór-metánban oldunk, és ehhez az oldathoz keverés közben — 25 °C- tól -20°C-ig terjedő hőmérsékleten hozzáadjuk az (1) szerint készült reakcióelegyet, melyet 6 ml diklórmetánnal is beöblítünk. Az így keletkezett szuszpenziót 1 órán át - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a következőkben a 61. példa (1) szerint járunk el. így 2,76 g (91,8 %) 7ß - (D - 5 - karboxi- 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (I - metil - 1H - tetrazol - 5 - ií) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk, melynek szerkezetét ÍR spektrum igazolja(3) Az (1) szerint eljárva, azonban pirogallol helyett 1,59 g etil - 3,4 - dihidroxi - benzoátot alkalmazva 2- metoxi - 2 - oxo - 5 - etoxi - karbonil - 1,3,2 - benzodioxafoszfolt tartalmazó reakcióelegyet készítünk. A következőkben a (2) szerint eljárva 2,85 g (94,7 %) hozammal kapjuk a (2)-ben leírt terméket, melynek szerkezetét az IR sektrum alátámasztja. (4) AZ (1) szerint eljárva, azonban pirogallol helyett 1,09 g 4 - pirokatechint alkalmazva 2 - metoxi - 2 - oxo - 5 - metil - 1,3,2 - benzodioxafoszfolt tartalmazó reakcióelegyet készítünk. A következőkben a (2) szerint eljárva 2,83 g (94,1 %) hozammal kapjuk a (2)-ben leirt terméket, melynek IR spektruma azonos a (2) szerint készített termék IR spektrumával. 63. példa 87 mg 1 - metil - 5 - merkapto - ÎH - tetrazol és 216 mg 7ß - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - szín - metoxi - imino - acetamido] - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav - nátriumsó keverékéhez 1 ml formamidot es 1 ml acetonitrilt adunk, és addig keverjük, amíg tiszta oldattá alakul. Ehhez az oldalhoz keverés és jéghütés közben hozzáadjuk 280 mg metil - (o - fenilén) - foszfát és 0,75 ml diklór-metán oldatát, majd az elegyet fél órán át jéghütés közben keverjük. Ekkor I ml hideg vizet teszünk hozzá, es a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A visszamaradó oldathoz 2 ml vizet adunk, és az oldat pH értékét 2,5-re 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 23
