191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
41 191 478 ... 42 umbnn bcpároljuk. A maradókhoz IO ml THF-t és 50 ml diklór-metánt adunk, és az elegyet ismét betöményítjük. A maradékot 10 ml THF-ban oldjuk, és hozzáadunk 0,174 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazolt. Ezután az elegyhez - 15 °C és - 10 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzáadjuk 0,744 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 4 ml THF elegyét, ugyanezen a hőmérsékleten további 50 percen át keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot kis mennyiségű THF-ban oldjuk, és 100 ml éterbe öntjük. A porszerű formában kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 0,560 g (93,1 %) 7ß- (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - IH - tctrazol - 5 - il) - lio - metil - 3 - ccfcm - 4 - karbonsavat kapunk, melynek NMR és IR spektruma azonos a 16. példában kapott vegyüld megfelelő spektrumaival. 58. példa 0,74 g metil - (o - fenilén) - foszfát helyett 0,65 g 2- oxo - 2,2 - dihidro - 2 - metoxi - 4,5 - dimetil - 1,3,2- dioxafoszfol és 4 ml diklór-metán elegyét használva, és a következőkben a 20. példa szerint eljárva a reakciót 30 percen át végezzük, majd a reakcióelegyet a 20. példában megadott módon kezeljük. így 0,95 g (79 %) terméket kapunk, melynek ÍR és NMR spektruma azonos a 16. példa szerint előállított termék megfelelő spektrumaival. 59. példa (I) 8,78 g dezacetil-cefalosporin C nátriumsóhoz (ennek hatóanyagtartalma 90,1 %) 24 ml vizet adunk, és teljes oldás után 8 ml THF-t teszünk hozzá. Az elegyhez egyidejűleg 3,76 g fenil - (klór - formiát)-ot és 40 %-os vizes kálium-karbonát oldatot csepegtetünk, I5-20°C hőmérsékleten, a pH értékét 9,5— 10,0-on tartva. Az adagolás után az elegyet 10 percen át keverjük, majd hozzáadunk 40 ml THF-t, és tömény sósavat csepegtetünk hozzá 3-5 °C-on, a 2,5 pH érték eléréséig. Utána 65 ml diklór-metánt adunk hozzá, és a fázisokat elkülönítjük. A vizes fázist 17 ml THF és 34 ml diklór-metán elegyével extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, hozzáadunk 8,16 g tri(n - butil) - amint, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz diklór-metánt adunk, és a bepárlást megismételjük. Ekkor a maradékot diklórmetánban oldjuk, és ezt az oldatot éterbe öntjük. A porszerű formában kivált csapadékot szűrjük. így 16,2 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - fenoxi - karbonil - amino - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - sót kapunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 3250, 2930, 1760, 1735, 1660, 1600; NMR spektrum (DMSO-d«) Ô: 0,7-2,4 és 2,6-3,1 [m, (CH3CH2CH2CH2)3N - és -(CH2)3CO-], 3,45 (széles, 2-CH2), 3,95 (m, >CH-), 4,15 (széles, 3- CH2), 4,94 (D, J = 5 Hz, C6 - H), 5,52 (q, J = 5 és 8 Hz, C7-H), 6,9, 7,6 [m, (22) képletű szerkezeti egység), 7,7-8,9 (m, -0-CONH-), (C-CONH, -COOH). (2) 8,64 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - fenoxi - karbonil- amino - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só és 100 ml diklór-metán oldatához 1,74 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazolt adunk, és oldódás után az elegyhez - 20 *C és - 25 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzáadagoljuk 3,72 g metil - (o - fenilén)- foszfát és 10 ml diklór-metán elegyét, ezután az elegyet 0-5°C-on 60 percig keverjük. Ekkor 80 ml hideg vizet adunk hozzá, a pH-t 1 n nátronlúggal 8,5-re állítjuk, és a fázisok elkülönítése után a vizes réteget kétszer mossuk, egyenként 20 ml diklórmclánnal. A vizes réteghez 50 ml THF-t és 50 ml diklór-metánt adunk, és e keverék pH értékét tömény sósav becscpcgtetésével 1,5-re állítjuk. A fázisok elkülönítése után a vizes réteget 15 ml THF és 15 ml diklór-metán elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszáríljuk és betöményítjük úgy, hogy csak kis mennyiségű oldószer maradjon vissza. A maradékhoz 300 ml étert csepegtetünk, a porszerű formában levált anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk. így 5,41 g (91,4 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - fenoxi- karbonil - amino - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H- tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 3270, 3020, 2920, 1780, 1725, 1530. NMR spektrum (DMSO-ds) 6: 1,4-2,4 [6H, m, -(CH2)3-], 3,69 ) 2H, széles, 2-CH2), 3,94 (3H, s, N-CH3), 4,30 (2H, széles, 3-CH2), 5,05 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H), 5,65 (IH, q, i = 5 és 8 Hz, C7-H), 6,9- 7,6 (5H, m, (22) képletű szerkezeti egység], 8,03 (1H, d, J = 8 Hz, -OCONH-). 60. példa (1) 10,95 g dezacetil-cefalosporin C nátriumsót (hatóanyag tartalma 90,1 %) 25 ml vízben oldunk, és az oldathoz 7 ml acctonitrilt adunk. Ezután felváltva 40 %-os vizes kálium-karbonát oldatot és 3,38 g etil- (klór - formiát)-ot csepegtetünk az oldathoz, úgy, hogy a pH 9,5-10 legyen, majd a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, és ennek során az acetonitrilt ledesztilláljuk. A maradékot 0-5 °C-ra hűtjük, és tömény sósavval a pH-t 2,5-re állítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, és 200 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 8 ml trietilamint adunk, és az oldódásig keverjük, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot liofilizáljuk, és exszikkátorban; foszfor-pentoxid fölött, vákuumban megszárítjuk. így 15,2 g 7ß - (D - 5 - karboxi- 5 - etoxi - karbonil - amino - valeramido) - 3 - hidroxi- metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin)- sót kapunk. IR spektrum (KBr) cm-1: 3550—3150, 2930, 2840, 2670, 2480, 1762, 1710-1660, 1600, 1535; NMR spektrum (D20) 8: 1,14 (3H, t, J = 7 Hz, -CHj), 1,26 (!8H, t, J = 7 Hz, CH, x 6), 1.5-1,9 (4H,m, -CH2CH2-), 2,2 2,5 (2H, m, -CH2CO-), 3,19 (12H, q, J = 7 Hz, CH2 x 6), 3,54 (2H, ABq, 2-CH2), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz, - C02CH2), 4,26 (2H, s, 3-CH2), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, C6-H), 5,59 (1H, d, J = 5 Hz, C7-H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
