191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
39 191 478 -.. 40 ' 52. példa 10 ml diklór-metánban 450 mg 1 - metil - 5 - merkapto - IH - tetrazolt és 437 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - karbonsav bisz(tributil - amin) - sót oldunk, és ehhez az oldathoz - 25 ”C és - 20 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt 0,5 ml 2,2 - dihidro - 4,5 - dimetil - 2,2,2 - trimetoxi - 1,3,2 - dioxafoszfolt csepegtetünk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 percig tovább keverjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá. A fázisok elkülönülése után à vizes réteget 5 ml diklór-metánnal mossuk, és a szerves fázisokat egyesítjük. Hozzáadunk 15 ml vizet, és a keverék pH értékét 1 n nátronlúggal 8,5-re állítva ismét elkülönítjük a fázisokat. A vizes réteget 5 ml diklór-metán és 10 ml THF elegyével mossuk, és 15 ml diklór-metánt adunk hozzá. A keverék pH-ját 2 n sósavval 2,8-ra állítjuk, és a fázisokat ismét elkülönítjük. A szerves fázist 5 ml vízzel, majd 5 ml telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékhoz kevés acetont adunk. Az így kapott oldathoz étert adunk, és a porszerü formában kiváló csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 2,15 mg (71,5 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido- valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk melynek IR és NMR spektruma azonos egy autentikus minta megfelelő spektrumaival. 53. példa (1) 1,86 g trifeníl-foszfit és 12 ml diklór-metán oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,476 go- kloranil és 10 ml diklór-metán eiegyéhez. így 23 ml térfogatú, diklór-metános 2,2 - dihidro - 4,5,6,7 - tetraklór -2,2,2 - trifenoxi - 1,3,2 - benzodioxafoszfol oldatot kapunk. (2) 3,0 ml (1) szerint készült oldatot alkalmazva 0,5 ml 2,2 - dihidro - 4,5 - dimetil - 2,2,2 - trimetoxi -1,3,2 - dioxafoszfol helyett, és egyébként az 52. példában leírt eljárást követve 220 mg (73,1 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz jutunk, melynek ÍR és NMR spektruma azonos egy autentikus minta megfelelő színképeivel. 54. példa 15 ml acetonitrilben 0,173 g 1 - (2 - dimetil - amino - etil) - 5 - merkapto - 1H - etetrazolt szuszpendálunk, és hozzáadunk 0,152 g trietil-amint. Ehhez az oldathoz 0,874 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(tri(n - butil) - amin] - sót teszünk, a kapott oldatot - 25 °C-ra hütjük, és ezután - 25 °C és - 20 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,744 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 5 ml diklórmetán clcgyét, majd az így kapott keveréket ugyanezen a hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ekkor a keverékhez 5 ml vizet adunk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot víz és acetonitril 3 : 2 (térfogat/ térfogat) arányú elegyével pontosan 50 ml-rc hígítjuk és ebben az oldatban magas nyomású folyadékkromatográfia segítségével meghatározzuk a 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [I - (2 - dimetil - amino - metil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav mennyiségét. Ennek alapján a hozam 0,593 g (90 %). Az 50 ml térfogatú oldatból 45,0 ml részlethez 4,0 ml I n sósavat adunk, a kapott oldatot betöményítjük, majd lioíilizáljuk. Az így kapott, szirupszerü anyagot etil-alkoholban oldjuk, és étert adunk hozzá. A porszerű formában kiváló csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így a fentebb meghatározott vegyület 0,54 g súlyú hidrokloridját nyerjük, melynek NMR spektruma azonos a 17. példában kapott spektrummal. 55. példa 4 ml formamid és 6 ml acetonitril elegyében 1,75 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3- hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz.[lri(n- butil) - amin] - sót és 0,293 g izonikotinsavamidot oldunk, és az oldatot - 20 cC-ra hütjük, majd keverés közben, — 20 °C és — 15 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,74 g metil - (o - fenilén) - foszfát és 2 ml diklór-metán elegyét, és ezt követően ugyanezen a hőmérsékleten a reakciót 30 percen át teljessé tesszük. Utána a reakciócicgyet 10 °C-ra hagyjuk melegedni, hozzáadunk 50 ml acetonitrilt és 50 ml étert. A porszerü formában kivált csapadékot kiszűrjük, acetonitrillel mossuk, szárítjuk. így 1,04 g (85,5 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - cefem - 3 - (4 - karbamoil - piridinio) - metil - 4 - karboxilálhoz jutunk. Az NMR spektrum (D20+K2C03razonos a 37. példa szerint készült termék NMR spektrumával. 56. példa 0,74 g metil - (o - fenilén) - foszfát helyett 0,93 g 2 - fenil - 1,3,2 - benzodioxafoszfol és 4 ml diklór-metán elegyét alkalmazva, és a következőkben a 20. példában leírt eljárást követve a reakciót 10 percen át végezzük. A továbbiakban a reakciókeveréket a 20. példában megadott módon kezelve 1,22 g (93,1 %) terméket kapunk, melynek IR és NMR spektruma azonos a 16. példa szerint készült termék megfelelő spektrumaival. 57. példa 5 ml vízben feloldunk 0,670 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav - dikálíumsó - pentahidrátot, és az oldathoz 5 ml THF-t teszünk. Az elegy pH-ját 4 n sósavval 5 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 2,5 értékre állítjuk, és az elegyhez 10 ml diklór-metánt adunk. A fázisok elkülönülése után a vizes réteget 2,5 ml THF és 5 ml diklór-metán clegycvel exlraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és váku-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6E 21
