191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
37 . 191 478 38 ml vízzel mossuk. A vizes rétegeket egyesítjük, és kétszer mossuk, egyenként 5 ml diklór-metánnal. A vizes fázishoz 15 ml diklór-metánt és 15 ml THF-t adunk, a keverék pH értékét 4 n sósavval 2-re állítjuk, cs állni hagyjuk, a fázisok elkülönülése végett. A vizes réteget It) ml I : I (térfogal/térfogal) arányú diklór - metán - THF Heggyel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer mossuk, egyenként 10 ml telített, vizes konyhasóoldattal, és vízmentes magnéziumszulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékhoz étert adunk, és a porszerű formában kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 510 mg (70,5 %)7ß- (D- 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek ÍR spektruma azonos egy autentikus minta IR spektrumával. 47. példa (1) 3,27 g 2,3 - dihidroxi - naftalint 44 ml diklórmetánban oldunk, hozzáteszünk 6,06 g trietil-amint, és ehhez az oldathoz keverés közben 10 —20°C-on 2,92 g foszforil-trikloridot csepegtetünk. A keveréket nitrogéngáz alatt szüljük, és a szűrőn maradt anyagot 20 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és mosófolyadékot egyesítjük, az így kapott oldat térfogata 56 ml. (2) Az (l)-ben kapott szűrlet 15,9 ml-éhez 168 mg 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazolt adunk, majd 0-5”C-on, keverés közben 849 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 karbonsav bisz(trieti! - amin) - sót adunk hozzá. A reakciót ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 5 órán át keverve teljessé tesszük, utána éjszakán át 0 - 5 °C-on állni hagyjuk, majd a továbbiakban a 46. példa (2) szerint járunk el. így 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek NMR spektruma azonos egy autentikus minta NMR spektrumával. 48. példa (1) 44 ml diklór-metán és 6,06 g trietil-amin elegyéhez 2,20 g pírokatechint adunk, és ehhez az oldathoz jéghűtés közben 2,61 g foszforil-trikloridot csepegtetünk. A következőkben a 47. példa (1) szerint eljárva 52 ml szűrletet kapunk. (2) 14,8 ml (l)-ben kapott szűrlettel a következőkben a 47. példa (2) szerint eljárva a reakciót 30 percen át végezzük. A reakciókeveréket a következőkben ugyanúgy kezeljük, mint a 47. példa (2)-ben leírtak, így 433 mg (60 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek ÍR és NMR spektruma azonos egy autentikus minta megfelelő spektrumával. (1) 44 ml diklór-metán és 10,1 g trietil-amin Hegyében 2,20 g pirokatechint oldunk, és ehhez az oldathoz jéghűtes és keverés közben 3,96 g foszfor-pcntakloridől adagolunk. A keveréket a továbbiakban a 47. példa (1) szerint kezelve 48 ml szürletet kapunk. (2) 13,7 ml (l)-ben kapott oldattal a 46. példa (2) szerint eljárva 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek IR spektruma azonos egy autentikus minta IR spektrumával. 49. példa 50. példa (1) 40 ml diklór-metán és 7,76 g diizobutil-amin Hegyében 2,20 g pirokatechint oldunk, és ehhez az oldathoz jéghűtés közben 2,92 g foszforil-trikloridot csepegtetünk. Az Hegyet szobahőmérsékleten 10 percen át tovább keverjük. Az így kapott vörösesbarna oldat térfogata 50 ml. (2) 14,2 ml (l)-ben kapott reakciódegyet a 46. példa (2) szerint kezelve a reakciót jéghütés közben 50 percen át hajtjuk végre, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A keveréket a továbbiakban a 46. példa (2) szerint kezelve 471 mg (65,2 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazo - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek NMR spektruma azonos egy autentikus minta NMR spektrumával. 51. példa (1) 40 ml diklór-metán és 6,06 g trietil-amin Hegyében 2,20 g pirokatechint oldunk, és ehhez az oldathoz jéghűtés közben 2,61 g foszfor-trikloridot csepegtetünk, majd 4 ml diklór-etánt adunk hozzá. Az Hegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 percig, majd 5 °C-ra hütjük, és 0,64 g mctil-alkoholl adunk hozzá. Ekkor az oldat hőmérséklete 18 “C-ra emelkedik. Az Hegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 percig, majd nitrogéngáz alatt szűrjük. A szűrőn levő csapadékot diklór-metánnal mossuk, és a mosófolyadékot a szürlettel egyesítjük. Az így kapott oldat térfogata 55 mi. (2) 15,6 ml (l)-ben kapott oldathoz 168 mg 1 - metil- 5 - merkapto - 1H - tetrazolt adunk, és oldódás után jéghűtés és keverés közben hozzáadunk 849 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil- amin) - sót, majd az Hegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órán át és utána szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután a keveréket éjszakán át 0-5 °C- on állni hagyjuk, majd a reakciót 6 órán át szobahőmérsékleten teljessé tesszük. A következőkben a keveréket a 46. példa (2) szerint kezelve 482 mg (66,8 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek ÍR spektruma azonos egy autentikus minta IR spektrumával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
