191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
191 478 36 1. táblázat folytatása 35 Sorszám Hidroxivcgyülel A reakció időtartama perc Hozam mg % (8) n-Propil-alkohol 140 531 88,3 ' (9) Izopropil-alkohol 180 434 72,1 (10) 2,3-Dibróm-propilalkohol 20 475 79,0 (II) n-Butil-alkohol 150 493 82,0 (12) Izobutil-aikohol 150 502 83,5 (13) szek-Butil-alkohol 210 513 85,3 (14) Ciklohexanol 270 505 83,9 (15) Fenol 10 495 82,3 (16) Fenol 5 509 84,6 (17) Allil-alkohol 40 ' 498 82,8 (18) 2-Metil-allilalkohol 40 490 81,5 ■ 43. példa 762 mg o - fenilén - foszfor - kloridát és 12 ml diklór-metán elegyét - 10 *C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 741 mg tri(n - buti!) - amint adunk hozzá, majd ehhez az oldathoz szobahőmérsékleten 236 mg n - propil - amint adunk. A reakciót ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig hagyjuk végbemenni, s igy 2 - oxo - 2 - propil - amino - 1,3,2 - benzodioxafoszfol oldatot kapunk. Ezt az oldatot — 15°C és — 10 °C közötti hőmérsékleten tartva, hozzácsepegtetjük 874 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metii - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só, 174 mg 1 - metii - 5 - merkapto - 1H - tetrazo! és 5 ml diklórmetán elegyét. A reakciót ugyanezen a hőmérsékleten további 150 percen át teljessé tesszük, majd a diklórmetánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot a következőkben a 42. példa (1) szerint kezeljük és a hozam meghatározását is az ott közölt módszer szerint végezzük. 454 mg (75,5 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metii - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metii - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk. 44. példa (1) 5,5 g pirokatechint 110 ml diklór-metánban oldunk, hozzáteszünk 15,2 g trictil-amint, majd 10-20 *C hőmérsékleten, keverés közben 7,29 g foszforil-trikloridot csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. A reakciókeveréket nitrogéngáz alatt szűrjük, és ki? mennyiségű diklór-metánnal mossuk. így 124 ml, lényegében tiszta szűrletet kapunk. (2) Az (l)-ben kapott szűrlet 9,4 ml-ét - 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metii - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - só, 168 mg 1 - metii - 5 - merkapto - 1H - tetrazo! és 6 mi diklór-metán oícgyéhcz, és utána az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át a reakció teljessé válása végett, majd utána az elegyet éjszakán át 0 — 5 °C hőmérsékleten tartjuk. Ekkor jéghütés közben 10 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és a keverék pH értékét 2-re állítjuk. \ keverékhez 18 ml 1 : 1 (térfogat/térfogat) arányú THF-víz elegyet adunk, az oldatlan anyagot kiszűrjük, és 2 ml 1 : 1 arányú THF-víz elcggyel mossuk. A szürletet és mosófolyadékol egyesítjük, a rétegeket elkülönítjük, a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, és a vizes fázist 2 ml diklór-metánnal extraháljuk. Ezt a kivonatot egyesítjük az előzőleg kapott szerves fázissal, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, körülbelül 5 ml térfogatra bctöményíljük, cs 70 ml éterbe öntjük. A porszcrücn kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. így 5í4mg(71 %) 7ß- (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1- metii - 1H - tetrazol - 5 - il) - tio - metii - 3 - cefem -4 - karbonsavat kapunk, melynek ÍR és NMR spektruma azonos egy autentikus minta megfelelő spektrumaival. 45. példa 849 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metii - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - só, 194 mg 2 - merkapto - benztiazo! és 6 ml diklór-metán elegyéhez — 10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 9,4 ml 44. példa (1) szerint kapott szűrletet. Ezután az elegyet 40 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakció teljessé tétele végett, majd utána éjszakán át 0— 5 °C hőmérsékleten tartjuk. A következőkben az elegyet a 44. példa (2) szerint kezelve 467 mg (59,6 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [(benztiazoí - 2 - il) - tio - metii] - 3 - cefem - 4 - karbonsavat kapunk, melynek IR és NMR spektruma azonos a 27. példa szerint kapott termék megfelelő spektrumaival. 46. példa (1) 3,64 g etil - 3,4 - dihidroxi - benzoátot 44 ml diklór-metánban oldunk, és 6,06 g trictil-amint adunk hozzá. Ezután 10 — 20 °C hőmérsékleten hozzácsepegtelünk 2,92 g foszforil-trikloridot 10 perc alatt. A keveréket nitrogéngáz alatt szűrjük, és a szűrőn levő anyagot 20 ml diklór-metánnal mossuk. A mosófolyadékot a szürlettel egyesítjük : az igy kapott oldat térfogata 62 ml. (2) Az (l)-ben kapott oldat 17,6 ml-chez hozzáadunk 168 mg 1 - metii - 5 - merkapto - !H - tctrazolt, majd 0-5 °C-ra hűtjük, keverés közben hozzáadunk 849 mg 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metii - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - sót, majd a reakcióelcgyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, a reakció teljessé tétele végett. A keverékhez 10 ml vizet és 10 ml diklór-metánt adunk, és a pH értékét 2-re állítjuk. A fázisok elkülönülése után a szerves réteget 5 ml vízzel mossuk, a szerves fázishoz 20 ml vizet adunk, és e keverék pH-ját 1 n nátronlúggal 8,5-re állítjuk. A fázisokat ismét elkülönítjük, és a szerves fázist 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
