191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
21 191 478 22 12. példa 0,963 g pirokatechinhez 7 ml diklór-metánt és 1,30 g mctil - diklór - foszfátot adunk, az elegyet 20-25 °C-on 10 percig keverjük, majd -20'C és -15'C közötti hőmérsékleten 1,86 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. A csepegtető tölcsért 1 ml diklórmetánnal beöblítjük, és az elegyet azonos hőmérsékleten 5 percig keverjük. így olyan reakciókeveréket kapunk, mely mctil - (o - fcnilcn) - foszfátot cs trictilamin hidrokloridot tartalmaz. 13. példa 3,11 g fenil - foszfonsav - diklorid és 10 ml éter oldatához 1,76 g pirokatechin és 20 ml éter elegyét adjuk, az így kapott oldatot -25°C-tól -28°C-ig terjedő hőmérsékletre hütjük, és 8 perc alatt hozzácsepegtetjük keverés közben 3,23 g trietil-amin és 10 ml éter elegyét. Ezután az elegyet 20-25 °C-ra hagyjuk melegedni, a csapadékot nitrogéngáz alatt, nyomással szűrjük, és 30 ml éterrel mossuk. A mosófolyadékot a szürlcttcl egyesítjük, és az étert vákuumban Icdcsztilláljuk. így színtelen olaj formájában 3,46 g (94,4 %) 2 - fenil - 2 - oxo - 1,3,2 - bcnzodioxafoszfolt kapunk, mely éjszakán át hűtőszekrényben tartva megkristályosodik. NMR-spektrum (CDClj) ö: 7,11 [4H, s, (18) képlelü szerkezeti egység), 7,2~8,1 [5H, m, (22) képletű szerkezeti egység]. A spektrumban nyomnyi mennyiségű éterre utaló jelek is megfigyelhetők. VRK (az I. példában megadott körülmények között): Rf=0,35. 14. példa 1,75 g 7ß-(D - 5 - karboxi - 5 - flálimido - valeramióo) - 3 •• hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - butil) - amin] - só, 0,35 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol és 20 ml diklór-metán oldatát -25"C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,74 g mcti!(o - fenilén) - foszfátot, és az elegyet 2 órán át - 25 °C és -20’C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután 15 ml letrahidrofuránt és 15 ml vizet adunk hozzá, keverjük, és elválasztjuk. A vizes fázist 5 ml tetrahidrofurán és 10 ml díklór-metán elegyével extraháljuk. A szerves fázist és a kivonatokat egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledeszliHáljuk, a maradékot kis mennyiségű acetonban oldjuk, és az oldathoz 100 ml étert adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk. így 1,14 g (94,7 %) hozammal jutunk a 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - (1 - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - lio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsavhoz. IR-spektrum (KBr) cm-1: 3340, 2950, 1775, 1715, 1534, 1394. NMR-spektrum (DMSO-d„) 5: l,40~2,40 [6H, m, — (CH2)j —],3,62 (2H, széles, 2-CH2), 3,94 (3H, s, N —CHj), 4,30 (2H, ABq, J= 15 Hz, 3-CH2), 4,73 (IH, t, J = 8 Hz, >CH — ), 5,01 (lH,d..l = 5 Hz, -H), 5,62 ( IH, q, J = 5,8 Hz, 7 - H), 7,91 [4H, s, (23) képlctű szerkezeti egység], 8,77 (1H, d, J = 8 Hz, — CONH-). 15. példa 3,52 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - mctil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trictit - amin) - só, 1,00 g 5 - merkapto - I - mctil- IH - tetrazol és 25 ml diklór-metán oldatát - 20 °C- ra hütjük, és keverés közben 0,25 g trietil-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk a 12. referens (hivatkozási) példa szerint készült teljes reakciókeveréket, cscpcgtctésscl, keverés közben, - 20 ’Cira és — 15°C közötti hőmérsékleten. A csepegtető tölcsért 6 ml diklór-metánnal mossuk, és a mosófolyadékot is a reakcióelegyhez adjuk. A reakcióelegyet 20 percen át azonos hőmérsékleten keverjük, majd 60 percen át - 5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Ezután 10 ml vizet adunk hozzá, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 30 ml diklór-metánt és 15 ml tetrahidrofuránt adunk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist I n sósavval mossuk, majd telített, vizes konyhasóoldaltal mossuk, és után magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószereket vákuumban ledesztillájuk, a maradékot kis térfogatú acetonban oldjuk, és az oldatot éterbe öntjük. Az így kapott csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. így 2,82 g (93,8 %) hozammal kapjuk a 14. példában leírt terméket. A termék ÍR és NMR spektruma igazolja, hogy a 14. példában leírt eljárással kapott termékkel azonos. 16. példa 0,70 g l - mctil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol 30 ml diklór-metánban oldunk, és hozzáadunk előbb 0,65 g trietil-amint, majd 1,14 g o - fenilén - foszfor - kloridátot, 20~25°C hőmérsékleten. Az oldatot ezután -60 ’C-ra hűljük, és egyszerre hozzáadjuk 2,12 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - flálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trieti! - amin) - só 10 ml diklór-metános oldatát. Az elegyet 15 °C-ra melegítjük, majd lehűtjük, és hozzáadjuk 20 ml THF és 20 ml víz elegyét. Elválasztás után a vizes réteget 5 ml THF és 10 ml diklór-metán elegyével extraháljuk. A szerves fázist és a kivonatot egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban körülbelül 10 ml térfogatra betöményítjük, majd 100 ml étert adunk a maradékhoz. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. így 1,33 g (73,7 %) 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - ( I - metil - IH - tetrazol - 5 - il) - tio - metil - 3 - cefem- 4 - karbonsavhoz jutunk. ÍR spektrum (KBr) cm-1: 3340, 2950, 1775, 1715, 1534, 1394. NMR-spektrum (DMCO-de) ö: 1,40~2,40 [6H, m. ~(CH2)j-], 3,62 (2H, széles, 2-CH2), 3,94 (3H, s, > N - CH3), 4,30 (2H, ABq, J = 15 Hz, 3 - CH2), 4,73 (IH, t, J = 8 Hz, >CH —), 5,01 (IH, d, J = 5 Hz, 6- H), 5,62 (IH, q, J = 5 és 8 Hz, 7- H), 7,91 [4H, s, (23) képletű szerkezeti egység], 8,77 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-). 17. példa 1,04 g I - (2 - dimctil - amino - etil) - 5 - merkapto - IH - tetrazol és 60 ml diklór-metán oldatához hozzáadunk előbb 0,61 g trietil-amin, majd 1,14 g o-fenilén 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
