191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
23 191 478 . 24- foszfor - kloridátot szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután ^-60”C-ra hűtjük, és hozzáadjuk 2.12 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil- amin) - só és 10 ml diklór-metán oldatát. Az elegyet 15 °C-ra melegítjük, a csapadékot szűrjük, és diklórmetánnal mossuk. A kapott szilárd anyagot 30 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és jégvízhűtés közben 0,71 g trietil-amint adunk hozzá. A szuszpenziót 30 percig keverjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. Az így kapott szürlethez 0 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 10 ml 1 n etil-alkoholos hidrogén-klorid oldatot, majd 20 ml étert csepegtetünk. A csapadékot szűrjük, diklór-metánnal mossuk, vákuumban megszárítjuk. így 1.51 g (72,4 %) 7ß - (D- 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - [1 - (2 - dimetil - aminó - etil) - 1H - tetrazol - 5 - il] - tio - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav hidrokloridot kapunk. IR-spektrum (KBr) cm-1: 1775, 1715, 1640. NMR-spektrum (DMSO-d6) 5: 1,30-2,40 [6H, m, - (CH2)3 — ], 2,83 [6H, s, (24) képletű szerkezeti egység], 3,5~3,8 (4H, m, 2-CH2 és -CH2N<), 4,30 (2H, széles, 3-CH2), 4,5~ 4,9 [3H,m, -CH< és (25) képletű szerkezeti egység), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz, C6 - H), 5,60 (I H, q, J = 5 és 8 Hz, C, - H), 7,90 [4H, s, (23) képletű szerkezeti egység], 8,77 (IH, d, 8Hz, -CONH-). 18. példa 2,12 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil - amin) - só, 0,52 g 5 - merkapto - 1 - metil - 1H - tetrazol és 30 ml diklór-metán keverékéhez 0,61 g trietil-amint adunk, az oldatot - 15°C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,67 g metil - (o - fenilén) - foszfátot, és utána 30 percig - 15 °C és — 10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, hogy a reakció teljesen végbemenjen. Ekkora rcakciókcvcrékhcz 20ml THF-t cs 20ml vizet adunk, a keverék pH értékét 6 n sósavval 2-re állítjuk. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot 5 ml THF és 10 ml diklór-metán elegyével extraháljuk. A szerves fázist és az imént kapott kivonatot egyesítjük, és vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A következőkben a 16. példa szerint eljárva 1,64 g (90,9 %) hozammal kapjuk a 16. példában leírt terméket. A két termék IR és NMR spektruma azonos. 19. példa 1,71 g o - fenilén - foszfor - kloridát és 15 ml diklór-metán oldatához 0,91 g trietil-amint adunk utána szobahőmérsékleten hozzáteszünk 0,29 g metilalkoholt, és 10 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a reakció teljes végbemenetele végett. Az így kapott metil - (o - fenilén) - foszfát oldatot az előbbi példában (18. példa) alkalmazott 1,67 g metil - o - fenilén - foszfát helyett felhasználva, es a következőkben a 18. példa szerint eljárva 1,62 g (89,8 %) hozammal kapjuk ugyanazt a terméket, mint a 16. példában. A két termék IR és NMR spektruma azonos. 20. példa 1,75 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz[tri(n - budi) - amin] - só, 0,35 g 1 - metil - 5 - merkapto - 1H - tetrazol és 20 ml diklór-metán oldatát — 20 °C hőmérsékletre hütjük, hozzáadunk 0,74 g metil - (o - fenilén) - foszfátot, és 2 órán át — 25 °C és — 20 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, a reakció teljes végbemenetele végett. Ezután az elegyhez adunk 15 ml THF-t és 15 ml vizet, és a keveréket alaposan átdolgozzuk, majd állni hagyjuk, a fázisok elkülönítésére. A vizes réteget 5 ml THF és 10 ml diklór-metán elegyével exlraháljuk, a szerves fázist és ezt a kivonatot egyesítjük, 20 ml vízzel mossuk, és a vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot csekély mennyiségű acetonban oldjuk, és 100 ml étert adunk hozzá. A csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, vákuumban megszárítjuk. így 1,14 g (94,7 %) terméket kapunk, mely az ÍR spektrum alapján a 16. példa szerint készült termékkel azonos. 21. példa 0,52 g 1 - (2 - dimetil - amino - etil) - 5 - merkapto- 1H - tetrazol és 40 ml diklór-metán oldatához 0,40 g trietil-amint, majd 1,41 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3 - hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(triedl - amin) - sót adunk, az elegyhez hozzáteszünk 1,12 g metil - (o - fenilén) - foszfátot és 10 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakció teljes végbemenetele végett. Ezután lehűtjük, és 0 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 5 ml 1 n éteres hidrogénklorid oldatot. A csapadékot kiszűrjük, és diklórmetánnal mossuk, majd 20 ml diklór-metánban szuszpendáljuk, és jéghűtés közben 0,47 g trietil-amint adunk a szuszpenzióhoz. A keveréket 30 percen át mechanikusan keverjük, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szürlethez 0 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten 6,7 ml 1 n etil-alkoholos hidrogénklorid oldatot, majd 10 ml étert csepegtetünk. A csapadékot kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 1,00 g (71,9 %) terméket kapunk, mely az ÍR és NMR spektrum alapján a 17. példa szerint készült termékkel azonos. 22. példa 10 ml diklór-metán és 0,76 g o - fenilén - foszfor - kloridát oldatához 0,40 g trietil-amint adunk, és szobahőmérsékleten ehhez az oldathoz 0,56 g p - nitro - fenolt adagolunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig állni hagyjuk a reakció teljes végbemenetele végett. Az így kapott elegyet hozzáadjuk 1,41 g 7ß - (D - 5 - karboxi - 5 - ftálimido - valeramido) - 3- hidroxi - metil - 3 - cefem - 4 - karbonsav bisz(trietil- amin) - só, 0,35 g I - metil - 5 - merkapto - IH - tetrazol, 0,20 g triclil-amin és 20 ml diklór-metán- 20 °C-ra hűtött oldatához, és az így kapott elegyet 20 percen át - 20 ± 2 °C hőmérsékleten 20 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet ugyan5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
