191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására
1 191 478 2 A találmány tárgya új eljárás az (1) általános kcplctű cefem - karbonsav - származékok vagy sóik előállítására — a képletben R1 jelentése hidrogénatom ; 1 - 8 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben egy vagy két egymástól különböző helyettesítőt hordoz, a helyettesítők fenil-, tienil-, amino - tiazolil-, karboxil-, (1—4 szénatomos alkil) - oxi - imino - csoport ; adott esetben ftálimidként vagy benzil - oxi - karbonil - csoporttal vagy adott esetben 1 - 6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzoilcsoporttal, fenoxi - karbonil - csoporttal vagy 1 - 4szénatomos alki! - oxi - karbonil - csoporttal védett aminocsoporl; vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített I - 4 szénatomos alkoxi - csoporttal védett karboxilcsoport lehetnek, R jelentése hidrogén- vagy alkálifématom vagy adott cselben egy vagy két fenilcsoporltal helyettesített I -4 szénatomos alkilcsoport; R4 jelentése — S — R4’ általános képletű nukleofil csoport, amelyben R4“ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, helyettesített vagy helyettesítőt nem hordozó 5-tacú. nilroeént és adott esetben kent vagy oxigént tartalmazó gyűrű, amely adott esetben benzollal fuzionált lehet vagy adott esetben helyettesített 6 tagú, nitrogéntartalmú gyűrű, az 5- és 6-tagú heterogyűrűk helyettesítői 1 - 3 szénatomos alkil-, mono- vagy di(l—3 szénatomos) - alkil - amino - (1 —4 szénatomos)alkil-, karboxi - (1—4 szénatomos)alkil, oxo- vagy hidroxilcsoport, vagy (6) általános képletű csoport, amelyben R23“, R23hés R23c azonos vagy különböző, jelentésük 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben ciano- vagy tetrazolilcsoporttal helyettesített vagy R23*, R23b és R23' a velük kötődő nitrogénatommal együtt adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagú nitrogéntartalmú heterogyűrüt alkot — a helyettesítők karbamoil-, ciano-, (1-3 szénatomos)alkoxi - karbonil-, 1 — 4 szénatomos alkil- vagy (1—4 szénatomos) alkanoil - aminő - csoport — vagy 6-tagú, 1 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel kondenzált 4-6 tagú cikloalkilcsoportot vagy 5 tagú, 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel kondenzált 6 tagú, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt vagy metilén- vagy etiléncsoporttal áthidalt piperidinogyűrűt alkot és a szaggatott vonal a cefem gyűrű 2- vagy 3-helyzetében lévő kettős kötést jelöli. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületekből — e képletben R, R1 és a szaggatott vonal jelentése ugyanaz, mint az (1) általános képletben - vagy ezek valamely sójából egy lépésben, közvetlenül állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás tehát ipari méretű kivitelezésre alkalmas. Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak értékes mikrobaellenes sajátságokkal rendelkeznek, hanem egyéb cefem - karbonsav - származékok előállításában is értékes közlitcrmékck. Az (I) általános kcplctű vegyületek előállítására számos eljárás ismeretes, mindeddig azonban nem ismeretes olyan eljárás, amelynek segítségével kielégítő módon, közvetlenül lehet előállítani az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű származékokból, mint kiinduló anyagokból. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott, ismert eljárások között találhatók az alábbiak : (i) olyan eljárások, melyek során a cefemgyűrű 3- helyzetében levő acil - oxi - metil - csoportot tartalmazó cefemszármazékot és egy tiolvegyületet : (1) vizes oldatban vagy víz és valamilyen szerves oldószer keverékében reagáltatnak savas vagy enyhén alkálikus körülmények között (17936./1964. és 13023./1971. számú közzétett, vizsgált japán szabadalmi bejelentések; 3 641 021. számú amerikai egyesült államokbeli, 1 283 811. és 1 321 412. számú nagy-brilanniai szabadalmi leírások ; 2 262 477. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat stb.) ; vagy (2) szerves oldószerben hevítik (43043./1980. számú közzétett, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentés, stb.); vagy (3) egy sav vagy egy szerves oldószerben képzett savkomplex jelenlétében reagáltatják (2 804 896. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat; 1565 941., 2 027 429. és 2 048 257. számú nagy-britanniai szabadalmi leírások; 20724./1980., 49383./1980. és 153790./1980. számú közzétett, nem vizsgált japán szabadalmi bejelentések stb.); (ii) azon eljárás, amelynek során a cefemgyűrű 3 - acetoxi - metil - csoportjának acetoxicsoportját nukleofil reagenssel reagáltatják (A. G. Taylor: J. Chem. Soc. 1965, 7020); (iii) azon eljárás, melynek során a cefemgyűrű 3 - hidroxi - metil - csoportjában levő hidroxilcsoportot halogénné alakítják, és ez utóbbit viszik szubsztitúciós reakcióba egy nukleofil vegyiilettel (A. B. Bywood és munkatársai: Recent Advances in the Chemistry of ß-Lactam Antibiotics, 1977, 139); (iv) azon eljárás, melynek során a cefemgyűrű 3 - hidroxi - metil - csoportját acil - oxi - metil - csoporttá alakítják acilezéssel, és ezt követően nukleofil reagenssel szubsztitúciós reakciót végeznek [Tsushima és munkatársai: Chem. Pharm. Bulletin 27. 696 (1979)]. Az (i) típusú eljárások (I) és (2) változataiban a termék minősége nem kielégítő és hozama alacsony, például azért, mert a reakció körülményei között a P-laktámgyűrű hidrolizál. Az (i) típusú eljárások (3) változatában végbemehetnek olyan mellékreakciók, mint például a p-laktámgyűrű laktonná alakulása és felhasadása. Ezen felül, ha savként Lewis-savat vagy ennek valamilyen komplexét alkalmazzák, akkor a reakció kivitelezéséhez szükséges berendezés, és a reakció utáni műveletek bonyolultabbakká válnak. Továbbá, a reakció végrehajtása után a savat alkálikus anyaggal kel! közömbösíteni, s ez a termék bomlását és színeződését idézheti elő. Az (I) képletű vegyüld hozama igen csekély, a kiinduló anyagtól cs az alkalmazott savtól függően. Ha végbemegy a laktonizálás, a p-laktámgyűrű felhasadása és az elszíneződés, akkor az így keletkező szennyezések bekerülhetnek az (I) általános képletű termékbe, s az ilyen szennyezések eltávolítása időigényes, és csökkenti a hozamot. AZ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
