191478. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefém-karbonsav száramzékok előállítására

4

3 -(i) típusú eljárások (3) változatában a kiinduló anyag > nedvességtartalmának csekélynek kell lennie, ez eg> szárítási lépés beiktatását teszi szükségessé, és az így keletkező száraz por szóródás útján a környezetet szennyezheti. így például, mivel a 7-amino-cefalosporánsav egyikjcllemzö sajátsága, hogy kontakt (érintés következtében keletkező) börgyulladást idéz elő embereken (Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 3. kiadás, 2. kötet, 907 — 908. oldal, 1978), ez az eljárás ipari megvalósítás szempontjából hátrányos. A (ii) eljárás során - mely erélyes reakciófeltételeket igényel - a kiinduló anyag és a céltermék hajlamos a bomlásra. A (iii) eljárás megvalósítása során, a laktonizálás elkerülése céljából a 4-hclyzctü karboxilcsoportot észter- vagy más formában védeni kell, és az észterezett vagy más formában védett vegyületekben a cefemgyűrű kettős kötése hajlamos az izomerizálásra. A (iv) eljárás a (ii) eljárással összehasonlítva valamivel enyhébb reakciókörülmények alkalmazhatók ugyan, ezek a körülmények azonban mégsem kielégítően enyhék. Továbbá - kivéve azon esetet, amidőn különleges acilezőszert alkalmaznak - egy acilezési és egy szubsztitúciós reakciót kell végrehajtani külön-külön lépésben, ez csökkenti a végtermék hozamát és rontja a minőségét. Ennek következtében ez az eljárás időrabló, további berendezést igényel, ipari célokra tehát nem kielégítő.

Mélyrehatóan megvizsgáltuk az (I) általános képletű cefem - karbonsav - származékok előállítása céljából számbavehető eljárásokat úgy, hogy a kiinduló anyagokként a (II) általános képletü vegyületeket alkalmaztuk, ezek között dezacetil - cefalosporin - C - t (a következőkben ezt DCPC-vel jelöljük), és egy olyan vegyületet, amely DCPC-ből vagy cefalosporin C-ből kémiai vagy enzimes kezeléssel készíthető.

Meglepő módon úgy találtuk, hogy egy (II) általános képletü vegyületet vagy ennek valamilyen sóját, egy nukleofil vegyülettel vagy ennek valamilyen sójával szerves oldószerben és katalizátorként

(!) egy (Hl) képletü szerkezeti egységben három vagy öt vegyértékű foszfort tartalmazó gyűrűs vegyüld vagy ennek valamilyen sója vagy

(2) egy (IV) képletü szerkezeti egységet tartalmazó vegyületnek vagy valamilyen sójának foszforil - trihalogeniddel, foszfor - trihalogeniddel vagy foszfor - pentahalogeniddcl képzett reakcióterméke jelenlétében úgy reagáltathatjuk, hogy a reakció igen enyhe körülmények között (tehát rövid időn belül, alacsony hőmérsékleten, légköri nyomáson stb.) megy végbe. Az (I) általános képletü cefem - karbonsav - származék jó hozammal keletkezik, és a vízmentes reakciókeverékből elkülönítés és szárítási lépés közbeiktatása nélkül megkapható úgy, hogy a következő lépésben az (1) általános képletü vegyületet vízmentes körülmények között acilezzük vagy dezacilezzük. Ennek következtében a reakció alkalmas arra, hogy segítségével az (I) általános képletü származékokat a (II) általános képletü vegyületekbol közvetlenül, egyetlen lépésben, tehát ipari megvalósításra alkalmas módon állítsuk elő. E megfigyelés és ennek részletes vizsgálata vezetett e találmányhoz, melynek segítségével az (I) általános képletü vegyületek olcsóbban hozhatók létre.

A találmány szerinti eljárásban katalizátorként közelebbről a kővetkező vegyületeket alkalmazzuk:

a) három vegyértékű foszfort tartalmazó (XXI11) általános képletü gyűrűs vegyületet vagy öt vegyértékű foszfort tartalmazó (XXIV) általános képletü gyűrűs vegyületet vagy sóját - a képletben

Q1* és Q2* azonos vagy különböző, jelentésük I —4 szénatomos alkilcsoport vagy a ( 12) képletü szerkezeti résszel együtt, amelyhez kapcsolódnak, benzol- vagy naftalincsoportot képeznek, amely gyűrűk adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporltal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy (1-4 szénatomos) - alkoxi - karbonil - csoporttal helyettesítettek;

X", Y* és Z* mindegyike halogénatom, fenilcsoport, (1-4 szénatomos)alkil - amino - csoport, -0-QJa általános képletü csoport, amelyben Q3" jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1 — 6 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy I -4 szénatomos alkil - allil - csoport vagy

X", Y" és Z" csoportok közül keltő együtt oxocsoportot alkot - vagy

b) a (XXV) általános képletü vegyületnek vagy sójának — amelyben Q16 és Q26 a (12) képletü szerkezeti résszel együtt benzol- vagy naftalingyürüt alkot és a gyűrűk adott esetben (1—4 szénatomos)alkoxi - karbonil - csoporttal helyettesítettek lehetnek — foszfor - oxi - halogcniddcl, -trihalogeniddel vagy -pentahalogeniddel adott reakciótermékét.

Az (I) általános képletü vegyület R1 csoportjában az 1 - 6 szénatomos alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú, így például metil-, etil-, n-propil-, izopropi!-, n-butil-, izobutil-, szek-butii-, tcrc-butil-, n-pentil-, izopentil-, n-hexil- vagy izohexilcsoporl.

Az ! - 4 szénatomos alkoxicsoport egyenes vagy elágazó szénláncú alkilrészt tartalmaz, így például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy tere - butoxi - csoport.

Az R' helyettesítőként szereplő acilcsoportok közül gyakran alkalmazzuk az (1) összetételű csoportot - a képletben

R“ jelentése fenilcsoport, öttagú, hclcroatomként vagy heteroalomokként nitrogén és/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben aminocsoporttal helyettesített heterociklusos csoport vagy (2) összetételű csoport, ahol Rc jelentése adott esetben védett aminocsoporl, és Rd jelentése adott esetben védett karboxilcsoport; és Rb jelentése 1 - 7 szenatomos alkiléncsoport vagy

(3) összetételű csoport, ahol Rc jelentése 1 - 4 szénatomos, adott esetben karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport.

Még gyakrabban alkalmazzuk az Rr— R8-CO- összetételű csoportot — e képletben Rr jelentése fenil-, tienil-, aminocsoporttn! helyettesített tiazolilcsoport vagy (2) összetételű csoport, melyben Rc és Rd jelentése a fentiekben meghatározott; és

R* jelentése 1—6 szenatomos alkiléncsoport vagy

(4) összetételű csoport, ahol Rh 1 - 6 szénatomos alkilcsoportot jelent.

Az (1) képletben R'-vel jelölt acilcsoportok közül előnyösek az (5) képletü acilcsoportok — e képletben R“' jelentése aminocsoport, amely védett formában van jelen.

191 478

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3