191475. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, acilezett 1,2,4-triazol-származékok előállítására
A találmány az I általános képletű új, acilezett 1,2,4 - triazol - származékok és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, mely képletben R, és Rj egyike hidrogénatom, másika —COR3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-3 rövidszénláncú alkoxicsoporttal, egy rövidszénláncú alkil-, alkiltio- vagy alkanoiloxi-csoporttal, egy hidroxil-, nitro-, azido- vagy trifluormetil-csoporttal vagy egy ortohelyzetű —CORs általános képletű csoporttal, melyben Rs jelentése hidroxil-, amino-, rövidszénláncú alkiloxi- vagy alkilaminocsoport, helyettesített fenil-csoport, mimellett ha R, —COR3 általános képletű csoport, akkor az 1-helyzetű, Q jelentése—SR* csoport, ahol R» jelentése 1 - 6 szénatomszámú alkilcsoport vagy adott esetben a fenilgyűrűn nitro-csoporttal helyettesített rövidszénláncú fenilalkii-csoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben R2 jelentése hidrogénatom és Q jelentése metiltio-csoport, R, jelentése csak 1 - (4 - metoxi - benzoil) - csoporttól eltérő lehet, továbbá amennyiben R2 jelentése hidrogénatom és Q jelentése a fenti, R, jelentése csak hidroxil- vagy olyan—CORs általános képletű csoporttal helyettesített benzoilcsoporttól eltérő lehet, melyben R, jelentése hidroxil-, amino- vagy rövidszénláncú aikilamino-csoport, továbbá ha R, jelentése hidrogénatom, R} csak alkanoiloxibenzoil-csoporttól eltérő lehet. A találmány felöleli az I általános képletű vegyületek összes lehetsége tautomer formáját, valamint ezek keverékét is. Az I általános képletnek megfelelő vegyületek közül az irodalom az igényelt oltalmi kör alá nem tartozó azon vegyületet ismerteti, ahol Rl jelentése l-(4 -metoxi-benzoil)-csoport, R2 jelentése hidrogénatom és Q jelentése metiltiócsoport (113 362 sz. NDK-beli szabadalmi leírás), hatástani vizsgálatról azonban nem számolnak be. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új, acilezett 1,2,4 - triazol - származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik előállítására - ahol Rj, R2 és Q jelentése a fenti - amely abban áll, hogy a) azon I általános képletű vegyületek előállítása esetén - ahol R, jelentése —COR3 általános képletű csoport, melyben R3 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom és Q jelentése a fenti - valamely II általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése a fenti - közömbös oldószerrel készített oldatában egy szerves savmegkötőszer jelenlétében vagy magában a szerves savmegkötőszer oldatában szobahőfok alatti hőmérsékleten valamely III általános vegyülettel - ahol R3 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom - reagáltatunk, majd kívánt esetben azon I általános képletű vegyületek előállítása céljából — ahol R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése—COR3 általános képletű csoport, melyben Rs hidroxi - fenil - csoportot jelent vagy jelentése a fenti - kivéve az alkanoiloxi-fenil csoportot —, és Q jelentése a fenti — valamely előző módon előállított I általános képletű vegyületet ömlesztéssel vagy közömbös oldószerben való melegítéssel termikusán átrendezünk, miközben az R3 alkanoiloxifenil - csoport hidroxifenil - csoporttá alakul vagy b) azon I általános képletű vegyületek előállítása esetén — ahol R, jelentése hidrogénatom, Q jelentése a fenti és R2 jelentése egy ortohelyzetű —COR5 általános képletű csoporttal helyettesített benzoil-csopórt, melyben R, jelentése a fenti - valamely IV általános képletű vegyület — ahol Q jelentése a fenti - imidgyűrűjét 0 és 40 *C közötti hőmérsékleten egy R5 csoportot tartalmazó bázikus reagens jelenlétében felnyitjuk, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárással kapott termékből gyógyászatilag alkalmazható savval savaddíciós sót képzünk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek kiindulási anyagait képező II általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése a fenti, az irodalomból többnyire ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok [lásd pl. Chem. Bér. 54, 2089 (1921); Arch. Pharm. 308, 189 (1925); J. Chem. Soc. 1961, 5137]. A III általános képletű vegyületek ismert savkloridok. A IV általános képletű vegyületek az ismert II általános képletű vegyülctekből - ahol Q jelentése a fenti - ftálsavanhidriddel, egyszerű összeömlesztéstel szintetizálhatok. A találmány szerinti a) eljárás-változat egy előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól 11 általános képletű vegyület - ahol Q jelentése a fenti — valamely szerves aprotikus oldószerrel készített oldatához 1 — 1,8 mól szerves bázis, előnyösen piridin, trietilamin vagy y-pikolin jelenlétében - 50 'C és +20 *C, előnyösen - 30 "C és +5 *C közötti hőmérsékleten 1-1,8 mól, előnyösen 1 — 1,2 mól III általános képletű vegyületet - ahol R3 jelentése a fenti, X jelentése halogénatom — adagolunk, majd a reakció lejátszódása után a keletkező 1 általános képletű vegyületet - ahol R, jelentése—COR, csoport, ahol R3 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom és Q jelentése a fenti - önmagában ismert módon kinyerjük. A találmány szerinti a) eljárás-változat egy másik előnyös kivitelezési módja szerint a reakciónál oldószerként magát a szerves bázist, előnyösen piridint alkalmazzuk, melyből a kiindulási II általános képletű vegyületre 1 — 15, előnyösen 5—10 súlyrészt használunk. A találmány szerinti a) eljárásváltozat további előnyös foganatosítási módja szerint valamely, a fenti módon előállított, olyan I általános képletű vegyületet, ahol R, és Q jelentése a fenti cs R2 jelentése hidrogénatom, az olvadáspontja és 250 'C között, előnyösen 10-20 *C-kal az olvadáspontja fölött 10-300 percen át, előnyösen 10-60 percen át, ömlesztünk vagy valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, előnyösen etanolban, propanolban, butanolban, dimetilformamidban, klórbenzolban vagy diklóretánban, 30 - 300 percig, előnyösen 30 - 90 percig, forralunk, majd a kapott I általános képletű vegyületet - ahol R, jelentése hidrogénatom, R2 és Q jelentése a fenti - önmagában ismert módon izoláljuk. A találmány szerinti b) eljárásváltozat egy előnyös foganatosítási módja szerint valamely IV általános képletű vegyületet — ahol Q jelentése a fenti — egy alkálifém-hidroxid, előnyösen nátrium- vagy kálium-1 • :f 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
