191467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-halogén- 17 alfa-alkanoil-oxiszteroid-származékok előállítására
1 191 467 2 b) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazékot valamely alifás sav alkálifémsójával reagáltatjuk poláros, aprotikus sav(ak) és/vagy polietilén -glikol(ok) jelenlétében. Ebben az eljárásban az egyik oldószer valamely poláros, aprotikus oldószer, pl. dimetilszuifoxid (DMSO), DMF, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidon, stb. Ha ilyen oldószert alkalmazunk, a halogénatom helyébe acil-oxicsoport szubsztituálódik. A reakcióhőmérséklet legfeljebb 100 °C, előnyösen 40 és 80 °C közötti. Ennél nagyobb hőmérséklet kedvezőtlen, mert melléktermékként olyan szteroidszármazék keletkezik, amelynek a 16- helyzetben is van kettős kötése, viszont nincs a 17- hclyzctbcu acil-oxi-szubsztituense, pl. 21-acetoxi-pregna-4,16-dién-3,20-dion, 21-acetoxi-pregna-l ,4,16- -trién-3,20-dion, stb. Túl hosszú reakcióidő sem kedvező, mert ez is ahhoz vezethet, hogy az előállítani kívánt (IV) általános képletű 17-aciloxi-szteroidszármazékok a már említett melléktermékké alakulnak. Általában megállítjuk a reakciót, ha a kiindulási anyag átalakulása 80 és 97 %, előnyösen 85 és 95 % közötti mértéket már elért. Különösen kedvezőnek bizonyult az N-metil-pirrolidon vagy dimctil-acetamid oldószerkénti alkalmazása, mert kiemelkedő a kitermelés és csökken a melléktermék képződésének mértéke. Ugyancsak alkalmazható az eljárásban oldószerként valamely polietilén-glikol-származék, amelynek mólsúlya 200 és 1500, előnyösen 300 és 600 közötti, pl. polietilén -glikol, polietilén-glikol-monometiléter, polietilén-glikol-dimetiléter, stb. Ha szilárd halmazállapotú ilyen polietilén -glikolt alkalmazunk, azt alkalmas oldószerrel keverjük össze, amely lehet pl. N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid, DMF, stb. Ezekben a polietilén-glikolokban a szteroidszármazékok ugyan nem oldódnak, mégis alkalmazhatjuk ezeket, ha összekeverjük a szteroidszármazékok szempontjából alkalmas oldószerrel. A reakcióhőmérséklet általában 10 és 80 °C, előnyösen 20 és 50 °C közötti. Alifás sav alkálifémsójaként az eljárásban a legfeljebb 10 szénatomos savak alkálifémsóit alkalmazhatjuk, ilyen pl. a nátrium-formiál, kálium-formiát, nátrium-acélát, kálium-acetát, kálium-propionát, stb., amelyek közül legelőnyösebb a kálium-acetát alkalmazása. c) Az (Ib) vagy (Id) általános képletű alkanoil-oxi-szteroidszármazékot valamely koronaéter jelenlétében reagáltatjuk valamely rövidszénláncú alifás sav alkálifémsójával, ahol az alkálifémsók a b) alatt megadottak lehetnek. A koronaéterek lehetnek makrogyűrűs vegyületek, pl. 18-korona-6, dibenzo-18-korona-6, diciklohexil-18- -korona-6, ciklohexil-12-korona-4, dibenzo-14-korona-4, tetrabenzo-24-korona-8, stb. A megfelelő koronaétert attól függően választjuk meg, milyen alkálifémsót alkalmazunk: 18-korona-6-vegyti!etck pl. előnyösek, ha háliumsókat alkalmazunk, pl. kálium-acetát, kálium-propionát, stb. esetében; ciklohexil-15-korona-5- vagy dibenzo-18-korona-6-vegyületek pedig nátriumsók, pl. nálrium-acetát, nátriuin-propionát, stb. alkalmazása esetén előnyösek. A legkedvezőbb kombináció kálium-acetát és 18-korona-6 alkalmazása. A koronaéterek mennyisége legyen az alkalmazott szteroidszármazék mennyiségével legalább ekvinroláris, de célszerűen annál több, előnyösen annak 1,2-2,0-szerese. Általában oldószert alkalmazunk a reakcióhoz. Különböző aprotikus oldószereket alkalmazhatunk, előnyösen erősen poláros, aprotikus oldószereket, pl. DMF, N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid, stb. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 80 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti. Ha a hőmérséklet ennél nagyobb, 5 olyan olefines melléktermékek képződnek, amelyeknek nincs a 1 7-helyzetben acil-oxi-szubsztituensük. 2. Eljárás a gyógyszerként széleskörűen alkalmazott gesztagén hormon, a 17a-hidroxi-progeszteron előállítására valamely (la), illetve (Ib) általános képletű alkanoil- 10 -oxi-szteroidszármazékbó! mint kiindulási anyagból. Ha valamely (la) vagy (1b) általános képletű jód-alkanoil-szteroidszármazékot kontaktálunk valamely metil-ketomial, akkor (V) általános képletű — e képletben a szaggatott vonalak és A jelentése a már megadott — 15 progeszterontípusú vegyületet kaphatunk. Az ilyen célra használható metil-ketonok közé sorolható az aceton, metil-etil-keton, aceto-fenon, stb.;közülük legelőnyösebb az aceton alkalmazása. Az ilyen metil-ketonokat az oldószerkénti alkalmazáshoz szokásosan 20 elegendő mennyiségben alkalmazzuk és előnyösen oldószerként is alkalmazzuk. Ennek az eljárásnak a foganatosításához az (la) vagy (Ib) általános képletű jód-alkanoil-szteroidszármazékot pl. feloldjuk az alkalmasan választott metil-ketonban, 25 pl. acetonban, majd meghatározott ideig rázzuk. Ha a kiindulási anyag (la) általános képletű dijód-alkanoil-szteroidszármazék, pl. 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregn4-én-3,20-dion-l 7-acetát, először abból a megfelelő monojód-aikanoil-szteroidszármazék, pl. 21 -jód-17a-hidroxi- 30 -pregn4-én-3,20-dion-l 7-acetát képződik, majd további rázás közben képződik abból a 17a-hidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-acetát. Ebben a folyamatban savas vegyületek egyidejű jelenléte gyorsíthatja a reakciót, egyidejűleg növelve a pro- 35 geszteronszármazék kitermelését is. Ilyen savas vegyületekként alkalmazhatók a szervetlen savak, pl. hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, perldórsav, stb.; a szerves savak, pl. metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav, trifluor-ecetsav, trifluor-metánszulfonsav, stb. 40 Ezeket a savas vegyületeket gyengén bázikus vegyületekkcl, pl. piridínnel alkotott sóik alakjában is alkalmazhatjuk. A savas vegyületet, illetve annak sóját a jód-szteroidszármazékkal mint kiindulási anyaggal ekvimoláris menynyiségben alkalmazzuk. Általában a reakcióhőmérséklet 45 0 és 100 °C, előnyösen 10 és 40 °C közötti. A találmányt részletesebben példák leírásával ismertetjük. Az 1-13. példák bemutatják az (la), illetve (Ic) általános képletű kiindulási anyagok, majd azokból a találmány szerinti (I) általános képletű céltermékek elő- 50 állítását, a 14-19. példák pedig a céltermék további konvertálását a gyógyászatilag hatásos megfelelő kortikoszteroid szintetizálása céljából. 55 h példa 162 ml ecetsav és 18 ml víz elegyéhez adunk 4,08 g elemi judot és 5,71 g 17/3-etInlI-l7a-hidroxi-androszta-1,4-dién-3-on-17-acetátot, s az elegyet szobahőmérsék- 00 létén rázzuk. Ezután rázás közben hozzácsepegtetünk egy elegyet, amely 2,6 ml 40 %-os perecetsavas oldatot, 45 ml ecetsavat és 5 ml vizet tartalmaz, majd a rázást további 2,5 órán át folytatjuk. 1500 ml víz hozzáadásakor kristályos csapadékot kapunk, a kristályokat szűr- 55 jük, vízzel mossuk és szárítjuk, így 9,61 g (1) képletű 4
