191467. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 21-halogén- 17 alfa-alkanoil-oxiszteroid-származékok előállítására

1

191 467

2

21,21 -dijód'l7ct-hidioxi-pregna-l, 4-dién-3, 20-dion-17- -acetátot kapunk.

NMR-spektrum (CDCC3) 5 ppm:

0,89 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 2,09 (s, 3H); 5,52 (s, 1H);

6,11 (s, 1H); 6,31 (q, IFI); 7,10 (d, 1H).

2. példa

1,04 g 21,21-díjód-17a-hidroxí-pregna-l ,4-dién-3,20- -dion-17-acetáthoz 25 nü acelont adunk, 4,1 tnl trletil-amint és 2,6 ml ecetsavat, majd a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten (25 °C) 2 órán át rázzuk.

A reakcióterméket metilén-kloriddal extraháljuk és a szerves fázist kielégítő mértékben mossuk vízzel. A metilén-kloridot ledesztilláljuk, így 0,818 g amorf kristályos anyagot kapunk.

Folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy a kristályos termék 95,3 %-os tisztasággal 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-17-acetát (kitermelés: 94 %).

Az amorf kristályokat aceton-heptán-elegyből átkristályosítva tiszta 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l,4-dién-3,20- -dion-17-acetátot kapunk.

NMR-spektrum: (CDC23) 5 ppm:

0,79 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,93 (d, 2H);

6,12 (s, 1H); 6,25 (q, lH);7,09(d, 1H).

3. példa

0,1 g 21,21-dijód-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20- -dion-17-acetáthoz 1,5 ml acetont adunk, majd az elegyet 28 °C hőmérsékleten 4 órán át rázzuk. A kapott reakcióterméket metilén-kloriddal extraháljuk és folyadékkromatográfiásán elemezzük. Megállapítható, hogy

83,5 %-os kitermeléssel kapjuk a 21-jód-17a-hidroxi-pregna-1,4-dién~3,20-dion-17-acetátot, s 11,4 %-nyi a 17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-17-acetát, a melléktermék.

4. példa

A 3. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként acélon helyett 4,0 ml trietil-amint használunk; a kapott céltermék 21-jód-17a-hidroxí-pregna-l ,4- -dién-3,20-dion-17-acetát, a kitermelés 40,7 %.

5. példa

A 3. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy aceton helyett 4,0 ml THF-t használunk oldószerként. A kapott céitermék 21-jód-I7a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-l 7-acetát, a kitermelés 35,5 %. 6

6. példa

1,00 g 21,21-dijód-l7a-hidroxi-prcgna-l ,4-dién-3,20- -dion-17-acetáthoz 15 ml acetont és 70 mg nátrium-hidroxidot adunk, majd az elegyet 28 °C hőmérsékleten 10 percen át rázzuk. A 2. példa szerinti további kezelés

után a 2. példa szerint elvégzett elemzés azt mutatja, hogy 87,8 %-os kitermeléssel kapjuk a célterméket, a 21 -jód-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-l 7-acetátot és 12,2 %-nyi a melléktermék, a 17a-hidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-17-acetát.

7. példa

A 6. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy nát ium-hidroxid helyett 4,2 ml trietil-amint használunk és 30 percen át rázzuk az elegyet; 21-jód-17a-hidroxi-prcgna-1,4-dién-3,20-dion-l 7-acetátot kapunk 98,5 %-os kitermeléssel.

8. példa

2,016 g 17(3-etinil-17o-hidroxi-androszta-l,4-dién-3- -on-17-acetát, 1,49 g elemi jód, 27 ml ecetsav, 3 ml víz és 5 ml benzol elegyéhez 0,93 ml 40 %-os perecetsavas oldatot, 19,5 ml ecetsavat és 2,2 ml vizet tartalmazó elegyít adunk, s a kapott elegyet szobahőmérsékleten

2,5 órán át rázzuk.

A kapott 21,21-dijód-l 7a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-l 7-acetát egy része kristályként kicsapódik. Ezután rázás közben hozzácsepegtetünk 6,1 ml vizes oldatot, amely 4,25 s%-ban nátjiumhidroszulfitot tartalmaz. A csepegtetés befejezése után még 3 órán át folytatjuk a rázást.

A reakcióelegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal ex!raháljuk. A diklór-metános fázist először hígított nátrium-bikarbonátos vizes oldattal, majd vízzel mossuk, ezután szárítjuk.

A diklór-metános oldatot folyadékkromatográfiásán elemezzük és megállapítjuk, hogy 91,5 mól%-nyi 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dion-l 7-acetátot és

2,2 mól%-nyi 17a-hidroxi-pregna-l ,4-dién-3,20-díon-17--acetátof kapunk.

A kloroformos oldatot bepároljuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így olajos közeget kapunk, amely fokozatosan megszilárdul. Aceton és heptán elegyéből átkristályosítva 21-jód-17a-hidroxi-pregna-l ,4- -dián-3,20-dion-l 7-acetátot kapunk.

NMR-spektrum: (CDCß3) Ô ppm:

0,^9 (s, 311); 1,26 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,93 (d, 2H); 6, 2 (s, 1H); 6,25 (q, 1H);7,09 (d, 1H).

9. példa

7,86 g 17(3-etinil-17a-hidroxi-androszta-l,4-dién-3-on-l 7-acetát, 130 ml ecetsav, 13 ml víz és 7,35 gnátrium-acetát elegyét 0 °C-ra hűtjük. Kisebb adagokban 6,43 g N-bróm-acetamidot adunk hozzá és ennek befejezése útin 1 órán át rázzuk a rendszert. A reakcióterméket 3 liter jeges vízbe öntjük, a kapott kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 11,58 g 21,21-dibróm-l 7a-hidroxi-pregnr -1,4-dién-3,20-dion-l 7-acetátot kapunk. NMR-spektrum (CDCÜ3)5 ppm;

0,98 (s, 3H); 1,25 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 6,01 (s, 1H); 6,04 (s, 111); 6,20 (q, 1H); 7,02 (d,

Tómegspektrum m/e: 528

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5