191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
Elemzési eredmények ChHisN02SC13 összegképletre: számított: C 39,84%, H4,56%, N4,22%; talált: C 39,62%, H 4,90%, N4,19%. 17 26. példa N-/2-[(4-Fluor-fenil)-tio]-etil(-2-propán-aminhidroklorid 70,0 g (0,546 mól) p-fluor-tiofcnol, 44,0 g (0,546 mól) 2-klór-etánol és 75,5 g (0,546 mól) kálium-karbonát 800 ml acetonitrillel készített elegyét éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a rcakcióelcgyct leszűrjük és a szürlctct szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk vizes nátrium-hidroxid és kloroform között. Az oldószert lepárolva világosbarna színű, olajszerű anyagot kapunk, amelynek NMR-spektruma megfelel a kívánt 2-[(4-fluor-fenil)tioj-etanol spektrumának. Az olajszerű anyagot 500 ml benzolban feloldjuk, és az oldathoz 30 perc alatt, jégfürdővel való hűtés közben hozzáadunk 62,6 g (0,546 mól) metánszulfonil-kloridot. A keletkező elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk 5%-os nátrium-hidroxid-oldat és kloroform között. A kloroformot lepárolva olajszerű anyagot kapunk, amely körülbelül 70% 2-[(4-fluor-fenil)tio]-etanol-metánszulfonsavas észterből áll, ezt NMR- spektrum igazolja. Ezt a nyers mezilátot (125 g) 5 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük 200 ml izopropil-atninnal. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és megosztjuk kloroform és víz között. A kloroformos fázist n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, és az oldószert lepárolva barna színű, olajszcrű anyagot kapunk. Ezt éteres sósavval reagáltatva, állítjuk elő a hidrokloridot. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással 41,5 g (30,5% p-fluor-tiofenolra számítva) fehér színű, kristályos termeket kapunk; olvadáspont: 113,5-115 °C. Elemzési eredmények CuHnNSClF összegképletre: számított: C 52,90%, H6,86%, N5,61%; talált: C 52,92%, H6,88%, N 5,70%. 27. példa N-/2-[(4-Fluor-fenil)-tio]-etil/-N-(l-metil-etil)karbamidsav-fenilészter 38,5 g (0,15 mól) N-[2-(4-fluor-fcnil)-tio]-ctil-lmctil-etán-amin és 15,5 g (0,15 mól) Irictil-amin 300 ml metilén-kioriddal készített, jégfürdőben lehűtött oldatához keverés közben 15 perc alatt, cseppenként hozzáadjuk 23,5 g (0,15 mól) fenil-klór-fonniát 100 ml metilén-kioriddal készített oldatát. A keletkező oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A kloroformos fázist megszárítjuk, 1c-10 szűrjük és bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, amely fehér színű szilárd anyaggá kristályosodik. Ennek a szilárd anyagnak egy részletét izopropilélcrrcl cldörzsöljük, és az elegyet hűtőszekrényben lehűtjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és éjszakán át vákuumban, 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Fehér színű kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 53—58 °C. Elemzési eredmények Ci8H20NO2SF összegképletre: számított: C 64,84%, H 6,05%, N 4,20%; talált: C 64.97%, H6,06%, N4,13%. 18 28. példa N-/2-I (4-I7liior-fcn il)-s/.ul fi»nil|-ctil/-N-(l -mo til-c til)knrbamidsav-fenilészler 54,76 g (0,164 mól) N-/2-[(4-fluor-fenil)-tio]-etilf- N-(l-metil-etil)-karbamidsav-fe»ilészter és 179,64 g (0,832 mól) m-kjór-perbenzoesav elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keletkező elegyet 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizes nátrium-hidrogcn-szulfit-oldattal extraháljuk. Az extraktum fehér szilárd anyag szuszpenziót tartalmaz, ezt etanol hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. Így olajszerű anyagot kapunk, amely az állás során kikristályosodik. A szilárd anyag egy részletét izopropil-étcrrel eldörzsöljük és éjszakán át 80 °C-on, vákuumban szárítjuk. Ily módon fehér színű, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelynek az olvadáspontja: 94—95 C. Elemzési eredmények C18H2oN04SF összegképletre: számított: C 59,16%, H 5,52%, N3,83%; talált: C 58,87%, 115,39%. N3,57%. 29. példa N-/2-[(4-F)iior-fenil)-szulfonil]-etil/-2-propán-aminhidroklorid 60,25 g (0,165 mól) N-/2-[(4-fluor-fenil)-szulfonil]etilí-N-(l-metil-etil)-karbamidsav-fenilészter 400 ml 48%-os hídrogén-bromiddal készített oldatát 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet jéggel lehűtjük és 50%-os nátrium-hidroxidoldaltal meglúgosítjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-hidroxidoldattal extraháljuk. A kloroformos fázis bepárlásával olajszerű maradékot kapunk. Ezt metilén-kloridban feloldjuk, és az oldatot n kénsav-oldattal extraháljuk. A savas fázist jég és 50%-os nátriuni-hidroxid-oklat elcgyévcl meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroform eltávolításával olajszerű anyagot kapunk, ez a címben szereplő vegyület szabad bázisa. Ezt metanolban feloldjuk és étcrcs sósavval reagáltatjuk, így a hidrokloridot kapjuk. Metanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítással fehér színű kristályos terméket kapunk; kitermelés: 31,1%; olvadáspont: 168—169 °C. 191 459 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
