191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
45 191 459 46 tűk fel, az össztérfogat 20 ml volt. A vizsgálandó vegyiilet beadása után 15 perces időközönként feljegyeztük a szívfrekvenciát, a percenkénti ectopiás szívverést és az ectopiás verések százalékát (ectopiás verés/szivfrekvencia • 100). A vegyületet akkor tekintettük hatásosnak, ha megszüntette az ectopiás ventricularis frekvenciát, és ha a hatására a beadástól számított 2 órán belül visszatért a normális sinus ritmus. Az alábbi 2. táblázatban megadjuk a 43. példában előállítp tt N'-[ 2-(die til-amin o)-e til]-N-( 1 -me til-e til)-N[2-(fcnil-sziilfonil)-etil]-karbamid-maleát beadásakor kapott értékeket. A találmány szerinti eljárással előállítható többi vegyület lényegében hasonló hatást mutat a fenti arrhythmiás kísérletekben vagy azok valamelyikében, ezenkívül a központi idegrendszerre gyakorolt mellékhatásuk általában kisebb, mint a kinidiné vagy lidokainé. Ebben a tekintetben a szulfonok felülmúlják a többi vegyületet, ugyanakkor kitűnő antiarrhythmiás hatást mutatnak. II. táblázat N1 -[ 2-(Die til-a mino)-e til]-N-( 1 -me til-e til)-N-[ 2-(fenilszulfonil)-etil]-karbamid szívarrhythmiára gyakorolt hatása kutyákon Arrhythmiás modell Hatásos dózis (mg/kg i.v.) Ouabainnal indukált1 4-15 Szívkoszorúverőér lekötésével kiváltott2 2-5 Megjegyzés: *Az arrhythmiát Lucchcssi és Hardman módszerével váltottuk ki (U. Pharmacol. Exp. Ther., 132., 372— 381., 1961.), 2 Az arrhythmiát Harris módszerének (Circulation, 1., 1318., 1950.) a Smith és munkatársai által módosított változatával váltottuk ki (Pharmacologist, 15., 192., 1973.). A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy egyéb segédanyagokkal együtt. A készítmények orális, rektális, parenterális vagy intracardiális beadásra alkalmasak. így például az orális beadásra alkalmas készítmények előnyösen szilárdak és kapszulák, tabletták vagy bevont tabletták alakjában készíthetők el, amelyek a gyógyászati készítmények szokásos adalékanyagait tartalmazhatják. Alkalmas tablettázó szerek például az alábbiak: laktóz, burgonya- vagy kukoricakeményítő, talkum, zselatin, sztearinsav, kovasav, magnézium-sztearát és polivinilpirrolidon. A parenterális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag vagy kötőanyag lehet egy steril, parcntcrálisan elfogadható folyadék, például víz vagy egy parenteráiisan elfogadható olaj, például földimogyoróolaj. 24 A rektális beadásra alkalmas készítményekben a hordozóanyag például kúp-alapanyag, így kakaóvaj, vagy egy glicerid lehet. A készítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, a? egyes egységeket úgy választjuk meg, hogy egy meghatározott hatóanyag dózist szolgáltassanak. A találmány szerinti készítmények előnyös adagolási formái a tabletták, bevont tabletták, kapszulák, ampullák és kúpok. A velük szemben támasztott egyetlen feltétel az, hogy a hatóanyag hatásos mennyiségben legyen jelen. A pontos egyéni adagokat, valamint a napi adagokat természetesen az általános orvosi elvek szerint az orvos vagy állatorvos határozza meg. Állatokon végzett kísérletek alapján az arrhythmia korrigálására alkalmas orális adag általában az intravénás adagnak körülbelül a háromszorosa, Az állatkísérletek adatai azt is mutatják, hogy a hatásosabb vegyületek esetében a szükséges adag körülbelül feleakkora, mint a kinidinből szükséges adag. Állatokon mért adatok alapján körülbelül 1 — körülbelül 100 mg/testsúly kg hatóanyagnak megfelelő - adagolási egységek a megfelelőek, hogy lehetőséget nyújtsanak az arrhythmia fajtájától és súlyosságától függő változtatásra. A fenti megfontolások alapján embergyógyászati célokra körülbelül 10, és körülbelül 1000 mg közötti mennyiségű hatóanyagot, nagyobb hatású anyag, például a 37. példában előállított hatóanyag esetén előnyösen körülbelül 10, és körülbelül 600 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó adagolási egységek az előnyösek. A napi adag az embergyógyászatban körülbelül 30—2400 mg, egyidejűleg természetesen több adagolási egységet is beadhatunk. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákon mutatjuk be. Kapszulák Alkotórészek: Kapszulánként hatóanyag 10,0 mg laktóz 146,0 mg mngnézium-szlcnrát 4,0 mg Az alkotórészeket összekeverjük, a keveréket megőröljük, újra összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. Tabletták (10 mg) Alkotórészek; mg/tabletta hatóanyag 10,0 gabonakeményítő 20,0 alginsav 20,0 nátrium-alginát 20,0 magnézium-sztearát 1,3 Tabletták (50 mg) Alkotórészek. mg/tabletta hatóanyag 50,0 cirokke ményítő 20,0 gabouakeményítő 38,0 laktóz 90,0 kalcium-sztearát 2,0 200,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
