191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
43 191459 44 lén-kloridos oldatot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. így kék színű olajat kapunk, amelyet dietil-éterrel eldörzsölünk, és körülbelül két percen belül fehér színű szilárd anyag kristályosodik ki. A szilárd anyagot vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk, így 9,57 g (73,4%) fehér színű kristályos terméket kapunk, amely 79— 81 °G között olvad. Elemzési eredmények C12H16N03SC1 összegképletre: számított: C 49,74%, H 5,56%, N4,83%; talált: C 49,89%, H 5.62%, N4,86%. 80. példa N-Etil 2-(fenil-szi;lfoniI)-etil-amin-hidroklorid 46,5 g (0,227 mű) klór-etil-fenil-szulfon és 147 g (2,25 mól) 70%-os vizes etilamin 150 ml ctanollal készült elegyét 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket eltávolítjuk, így olajat kapunk, amelyet 4 n nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztunk. A vizes réteget még egyszer metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített metilén-kloridos rétegeket vízzel mossuk. A metilén-kloridos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 49,1 g olaj marad vissza. Ebből az olajból 1,5 g-ot metanol és dietil-éter elegyében oldunk, és éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, így szilárd anyag válik ki. Metanolt adunk az elegyhez, és melegítés közben a kivált anyagot ismét oldjuk. Hűtésre a termék kristályosán válik ki. 1,0 g szilárd anyagot különítünk el, amely 126-127,5 °C-on olvad. Elemzési eredmények C10H16NO2SCl összegképletre: számított: C 48,09%, H 6,46%, N 5,61 %; talált:- C 48,11%, H6,55%, N 5,60%. 81. példa l-Metil-N-[5-(fenil-szulfonil)-pentil]-etil-aminoxalát [1:1] 99,52 g (0,404 mól) 5-klór-pentil-fenil-szulfon oldatát fém bombában 138,8 g (2,34 mól, 200 ml) izopropil-aminnal egy éjszakán át 80—85 °C-on reagáltatjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a kapott maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos réteget néhányszor vízzel, majd 1 n kénsavval extraháljuk. A savas réteget jeges, 50%-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. így olajat kapunk, amelyet oxalát sóvá alakítunk, és a sót metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át. A fehér, szilárd anyagot vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. 25,86 g (16,6%) fehér színű, kristályos anyagot kapunk, amely 119—12) °C-on olvad. Elemzési eredmények Ci6H25N06S összegképletre: számított: C 53,46%, H 7,01%, N 3,90%; talált: C 53,57%, H7,05%, N 3,89%. 82. példa l-Metil-N-[4-(fenil-szulfonil)-butil]-etil-aminhidroklorid [1:1] 105,95 g (0,456 mól) [(4-klór-butil)-szulfonÜ]bcnzol oldatát autoklávban, 75 °C-on 200 ml izopropil-aminnal egy éjszakán át rcagáltatunk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk. A kapott maradékot kloroformban oldjuk, és a kloroformos réteget vízzel extraháljuk. A kloroformos réteget szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. Sötétbarna színű olajat kapunk, amelyet metanolban oldunk, és hidroklorid sóvá alakítunk. A sót metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk át, és vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. A kristályos terméket 30%-os hozammal kapjuk, olvadáspont: 155—157,5 °C. Elemzési eredmények Ct3H22N02SCI összegképletre: számított: C 53,50%, H 7.60%, N 4,80%; talált: C 53,41%, 117,62%, N4,76%. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szívarrhythmiát javító vagy megelőző hatását az alábbi kísérletekkel szemléltetjük. Ouabainnal indukált arrhythmia A ventricularis eredetű szívarrhythmiát kevert fajú kutyákon kezeltük, az állatok a kísérlet idejére barbituráttal érzéstelenítettük. Grass Model 7 polygraph-ot használtunk a femoralis artériás vérnyomás (Statham P23 AC átalakító) és az electrocardiogramm (Grass 7P4 előerősítő) felvételéhez. Az oubaint intravénásán adtuk be, a kezdő adag 40 pg/kg, a második, 30 perc múlva 20 pg/kg volt, ezt követően 15 percenként 10 pg/kg-os adagokat adtunk be legalább 15 percen át tartó szívarrhythmia kiváltására. Amikor az arrhythmia fellépett, a vizsgálandó vegyületet infúzióval adtuk be (llarwnrd Model 942 Infúziós szivattyú) a hátsó comb vénájába 1 ing/kg/perc sebességgel. A hatóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 1 ml legyen. A vegyületet akkor tekintettük antiarrhythmiás szernek, ha visszatért a sinus ritmus és legalább 30 percen át tartott. Szívkoszorúverőér lekötésével kiváltott arrhythmia A kísérlethez öntudatuknál levő, kifejlett kevert fajú kutyákat használtunk, és a szívarrhythmiát 22—24 órával korábban elvégzett műtéttel váltottuk ki. A műtét során a Smith és munkatársai által 1973- ban leírt módon összcszorító műszerrel elzártuk a koszorúverőéren átfolyó véráramot. Az electrocardiogramm felvételéhez Grass Model 79 polygraph-ot használtunk, Grass 7P4 előerősítővel. A vizsgálandó vegyületet infúzióval adagoltuk (Havard Model 942 infúziós szivattyú) a vena saphenába a kutyák egy csoportjának, percenként 0,5 mg/kg sebességgel. A halóanyagkoncentrációt úgy állítottuk be a kutya súlyának megfelelően, hogy az infúzió térfogata percenként 0,5 ml legyen. A vizsgálandó vegyületet a kutyák egy másik csoportjának orálisan adtuk be gyomorszondán át, 10-40 mg/kg adagokban. A vizsgálandó vegyületet desztillált vízben oldot-23 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
