191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
41 191 459 42 l-(fenil-szulfonil)-2-propil-amin 50ml tctrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk. A továbbra is olaj formájában lévő anyagot éterből kristályosítjuk, így 0,54 g (4,5%), fehér színű, kristályos terméket különítünk el, amely 75—80 °C-on olvad. Elemzési eredmények C19H35N304S összegképletre: számított: C 56,83%, H 8,79%, N 10,46%; talált: C 56,73%, H 8,70%, N 10,41%. 76. példa N-[2-(Dictil-amino)-ctil]-N-mctil-N,-(l-mctil-ctil)N'-[2-(fenil-szulfoml)-etil]-karbamid-citrál-víz [1:1:0,5] 6,65 g (0,023 mól) N-(l-metil-etil)-N-[2-(fenilszulfonil)-etil]-karbaminsav-klorid, 3,0 g (0,023 mól) N,N-dietil-N'-metil-etilén-diamin, 2,7 g (0,0267 mól) trietil-amin és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 10 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot éter ésmetilén-klorid 60:40 arányú elegyében oldjuk. Ezt az oldatot néhány alkalommal vízzel extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott olajat metanolban oldjuk, és feleslegben vett citromsavat, majd étert adunk hozzá. Szilárd anyag válik ki, amelyet elkülönítve 11,08 g (82,4%) fehér színű kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 77-82 °C. Elemzési eredmények C25Il42N30,o,5S összegképletre: számított: C 51,36%, H7,24%, N 7,19%; talált: C 51,66%, H7,17%, N7,2Q%. 77. példa N '-{2-(Die til-amin o)-e til]-N -( 1 -me til-e til)-N-[4- (fenil-szulfonil)-butilj-karbamid-víz [1:0,5] 6,00 g (0,037 mól) l,l'-karbonil-diimidazol és 4,00 g (0,034 mól) N.N-dictil-ctilén-diamin 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. 7,99 g (0,0313 mól) N-(lmetil-etil)-4-(fenil-szulfonil)-l-butil-amin szabad bázis 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá, és az elegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel cxlraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Sötétbarna színű olajat kapunk maradékként, amelyet kovasavgél oszlopon 0,1 n ammónium-hidroxid és metanol elegyével gyorsan kromatografálunk. 5,37 g 22 (42,2%) áttetsző olajat kapunk vákuumban 60 °C-on végzett 18 órás szárítás után. *H NMR (CDCI3) ő: 7,8 (m, 5H, aromás protonok); 5,25 (t, 1H, NH); 4,15 (m, 1H, =CH-); 3,2 (m, 6H, SO2C//2 és az amid-nitrogénhez kapcsolódó metilén-protonok); 2,5 (m, 6H, CH2—N—CH2), 1,7 I CH2 (m, 4H, alifás CH2CH2); 1,1 (m, 12H, a metilcsoportok protonjai). Elemzési eredmények C2oH36N303)5S összegképletre: számított: C 58,08%, 118,93%, N 10,33%; talált: C 58,96%, H8,96%, N 10,23%. 78. példa t N'-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-(l-mc til-e til)-N-[5- (fcnil-szulfonil)-pcntilj-karbamid-víz [1:0,5] 4,54 g (0,028 mól) El'-karbonil-diimidazol és 2,90 g (0,025 mól) N,N-dietil-etilén-diamin tetrahidrofurános oldatát egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. 6,74 g (0,025 mól) l-metil-N-[5-(fenilszulfonil)-pcntil]-etil-amin szabad bázis 4A-s molekulaszitán szárított tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez, és a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben enyhe forrásban tartjuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos réteget vízzel extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott barna színű olajat kovasavgélen metanollal gyorsan kromatografáljuk. A hasonló tisztaságú frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, és az olajat vákuumban 60 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. így 7,00 g (66,6 %) barna színű olajat különítünk cl. 'll NMR (CI)C13) 5: 7,8 (m, 511, aromás protonok); 5,2 (b, 1H, NH); 4,2 (m, 1H, =CH—); 3,2 (m, 6H, az S02- és amidcsoporttal szomszédos metilénprotonok); 2,5 (m, 7H, 1/2 H20 és az aminnal szomszédos metilén-protonok); 1,6 (m, 6H, az S02- és amidcsoport közötti metilének protonjai); 1,1 (m, 12H, a metilcsoportok protonjai). Elemzési eredmények C2iH38N303i5S összegképletre: számított: C 59,97%, H9,ll%, N 9,99%; talált: C 59,96%, H9,08%, N 10,02%. 79. példa N-(l-Metil-etil)-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]karbamidsav-klorid 60 ml 1,9 mólos, 12,5%-os benzolos foszgénoldatot 350 ml mctilén-kloridban oldunk. Ehhez az oldathoz 10,13 g (0,045 mól) l-mclil-N-[2-(fcnilszulfonil)-etil]-etii-amin metilén-kloridos oldatát és 9,55 g (0,045 mól) proton szivacsot adunk egy félóra alatt. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és azután 1 n kénsavval extraháljuk. A meti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
