191459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(aril-tio-alkil)-N'-(amino-alkil)-karbamid származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
31 191 459 32 J=6,00Hz,C//(CH3)2); 3,48 (s, 3,81 H; S02C//2C//2); 3.34-2,75 (in, 4,19 H, NHC//2CH2 és N-ICH-(Cll,)2]2; 2,53 (t, 2,03 H, NHCH2CH2); 1,16 (két átfedő d, 18 H, CH(C//3)2 és N-[CH(C//3)2]2). Elemzési eredmények C2oH3sN303S összegképletre: számított: C 60,42%, H 8,87%, N 10,57%; talált: C 60,22%, H 8,97%, N 10,54%. 54. példa N-(l-Metil-etiI)-N'-[2-(metü-/fenil-etil/-amino)-etil]N-í2-(fenil-szulfonil]-etil]-karbamid-hemihidrát 8,12 g (0,05 me1) J ,l'-karbonil-diimidazol és 8,0 g (0,0045 mól)N-mehl-N-(2-fenil-ctil)-),2-etilén-diamin szabad bázis 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 9,37 g (0,0412 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfoniI)ctil]-ctil-amín szabad bázist adunk hozzá, és a rcukcióelegyet visszafolyatás közben egy éjszakán át enyhén forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroform és dietil-éter 50:50 térfogatarányú elegyében oldjuk, és vízzel extraháljuk. A szerves fázist In kénsawal extraháljuk. (A terméknek körülbelül a felét vonta ki a sav, a másik fele a szerves rétegben maradt.) A szerves réteget híg nátriuin-hidroxidoldattal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat kovasavgél oszlopon aceton és etil-acetát elegyével kromatografáljuk. így 0,5 g (2,8%) olajat kapunk. Az NMR- spektroszkópiás adatok a következők: ‘H NMR (CDClj) ő: 8,04-7,81 (m, 2,06 H, aromás protonok); 7,72—7,43 (m, 2,94 H, aromás protonok); 7,24 (s, 5,00 H, aromás protonok); 5,10 (br s, 0,88 H, NH); 3,73 (m, 1,03 H, J=6,20 Hz, CH(CH3)2); 3,46 (s, 4,12 H, S02C//2C//2); 5,3 (m, 1,76 H, NHC//2CH2); 2,72 (s, 3,23 H, NCH3); 2,50 (t, 2,65 H, NHCH2C/72); 2,32 (s, 2,90 H, N-C//2 - -C/72Ph); 1,07 (d, 6,00 H, J =6,20 Hz, Cll(C//3)2). Elemzési eredmények C23H34N303S összegképletre: számított: C 62,70%, H 7,78%, N 9,54%; talált: C 62,53%, H7,65%, N9,54%. 55. példa N-(l-Metil-etil)-N'-[2-(metil-/fenil-metil/-amino)-etil]-N-[2-(feniI-szulfonil)-etii]-karbamid 17,90 g (0,045 mól) N-metii-N-(fenil-metil)-l,2- etilén-diamin szabad bázis és (0,05 mól) 1,l’-karbonildiimidazol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután 10,52 g (0,04 mól) l-metil-N-[2-(fenil-szulfonil)-etil]etil-amin szabad bázist adunk hozzá, és a kapott oldatot egy éjszakán át visszafolyatás közben enyhén forraljuk. A rcakclóelcgyct szárazra pároljuk, és kloroform és víz között megosztjuk; a kloroform eltávolítása után sötétbarna színű olajat kapunk. Az olajat kloroformban oldjuk és nátrium-kloriddal telitett 1 n kénsavval extraháljuk. A savas réteget mcglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, és az oldószer eltávolítása után világosbarna színű olaj marad vissza. Az olajat Fiorisil oszlopon kromatografáljuk, metanol és ctilénklorid elegyét használjuk eluálószerként. Az oszlopról lejövő megfelelő frakciókat egyesítjük, az oldószert eltávolítjuk, így olajat kapunk. Az olajat dietilétcrrcl cldörzsöljük és vákuumban, 80 °C-on egy éjszakán át szárítjuk. A termék 6,75 g (40,4%) áttetsző olaj. A kapott NMR-spektroszkópiás adatok a következők: 'H NMR (CDC13) Ô : 8,00-7,75 (m, 1,92 H, aromás protonok); 7,70-7,40 (m, 2,75 H, aromás protonok); 7,30 (s,4,90H, aromás protonok); 5,24 (br -s,0,90H, NH); 3,90 (m, 0,96 H, J=7,00 Hz, C/7(CH3)2); 3,54 (s, 2,05 H, C//2—Ph); 3,46 (s, 3.96 H, S02-C//2- —C/72—N); 3,26 (m, 1,92 11, CO-NlI-C//2-Cll2; D20 hozzáadására tripletté alakul, J=6,00 Hz); 2,50 (t, 2,05 H, J=6,00 Hz, CO-NHCH2-C/72); 1,1 (d, 6,00 II, J =7,00 Hz, CH(CH3)2). Elemzési eredmények C22II3|N303S összegképletre: számított: C 63,28%, H 7,48%, N 10,06%; talált: C 62,74%, H7,55%, N 10,10%. 56. példa N-[ 2-(Dietil-amino)-e til]-N-e til-N’-( 1 -metil-e til)-N'-í2-(feni]-szulfonil)-etil]-karbamid-citrát [1 :1] 2,51 g (0,0174 mól) N,N,N'-trietil-etilén-diamin, 5,00 g (0,0173 mól) N-(l-metil-etiI)-N-[2-(fenil-szulfoni!)-ctil]-karbonii-klorid és 1,89 g (0,1870 mól) trietil-amin 300 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot mctilén-klorid és híg nátrium-hidroxid között megosztjuk. A szerves oldathoz azonos térfogatú étert adunk, és az oldatot hat alkalommal vízzel extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így olajat kapunk. Ezt az olajat metanolban oldjuk, ekvivalens mennyiségű citromsavat, majd étert adunk hozzá. Fehér színű szilárd anyag válik ki. 7,46 g (73,1%) fehér színű kristályos terméket különítünk el, amely 108—110 C-on olvad. Elemzési eredmények C26H43N3Oj0S összegképletre: számított: C 52,96%, H7,35%, N7,13%; talált: C 52,82%, H7,40%, N 7,07%. 57. példa N-[2-(Dietil-amino)-etil]-N-etil-N'-[2-(fenilszulfonil)-etíl]-karbamid-citrát [l :1] 5,55 g (0,030 mól) 2-(fcnil-szulfonil)-ctil-amin és 5,35 g (0,033 mól) I j’-karhouil-dilnildazol 400 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. 4,62 g (0,032 mól) N.N.N*trietil-etilén-diamin 50 ml tetrahidrofuránnal készült 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
