191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
15 191 454 16 'H-NMR (CDCI3): 6 1,09 (3H, t, J = 7Hz, Cl- CH2-0/3), 3,36 (1H, C12b-H), 3,59 (2H, t, J = 5Hz, C7/a-OH), 6,08 (1H, széles t, CO-NH), 6.95— 7,49 (4H, m, aromás protonok), 8,23 (1H, széles s, Indol NH) ppm. Sósavas só Olvadáspont: 219-229 °C (izopropil alkohol); |a]p = —76,4° (e = 2,0; víz). Elemanalizis a C23H34C1N302 (419,98) összegképlet alapján: számított: C 65,77%, H8,16%, N 10,01%, Cljonos 8,44 %; talált: C 65,92%, H8,24%, N 9,92%, Clionos 8,61%. Etánszulfonsavas só Olvadáspont: 200—218 °C (izopropil alkohol). 24. példa (--)-(lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1 -il-propionsav( 2,4-dimetoxi-benzilamid) Az 1. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,84 g (0,011 mól) 2,4-dimetoxi-benzilamint használunk, és a nyersterméket szilikagélcn 10% dietilamint tartalmú toluollal végzett oszlopkromatográflával tisztítjuk. Termelés: 2,81 g (59%), habszerű anyag. 'H-NMR (CDCI3): S 1,08 (3H, t, J = 7Hz, Cl—CH2-C7/3), 3,34 (1H, C12b-H), 3,59 + 3,73 (6H, s, kettő OCH3), 4,23 (2H, d, JCH =5Hz), 5,61 (1H, széles t, CO-NH), 6,39 (2H,’ m, C3-H + C5-H), 6.95- 7,48 (5H, m, aromás protonok + C6-H), 7,99 (1H, széles s, indol NH) ppm. Etánszulfonsavas só Olvadáspont: 215—219 °C (izopropil alkohol és diizopropil éter keveréke); la]2D6 = -53,l° (c = 2,0; viz). Elemanalízis a C3iH43N306S (585,74) összegképlet alapján: számított: C 63,56%, H 7,40%, N 7,17%, S 5,47%; talált: C 63,32%, H 7,22%, N 7,23%, S 5,60%. 25. példa (-)-( ÍS:12bSj-l-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propiomavanilid 3,26g (0,01 mól) (—)■(IS:12bS)-l-Etil-1,2,3,4,6,7,- 12,12b - oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1 -il-propionsavat adunk 2,04 g (0,02 mól) nátriumról desztillált N-metil-morfolin 20 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához nitrogénatmoszférában keverés közben, majd az oldatot —5 °C-ra hűtjük és erős keverés közben gyors Ütemben 1,10 g (0,01 mól) klór-lumgyasavetil-észtcrt csepegtetünk bele vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne emelkedjen. 30 percig 0 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd —5 C és 10 0 °C közölt kb. 10 perc alatt 1,86 g (0,02 mól) anilin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük bele, ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 0 C fölé ne menjen. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd még további 4 óra hosszat folytatjuk a keverést, miközben hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlón be pároljuk, a maradékhoz 50 ml diklórmctánt és 50 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk. A vízben és diklórmetánban nem oldódó anyagot (amely a képződött termék vízben és diklórmetánban nem oldódó hidrokloridja) szűrjük, diklórmetánnal, majd vízzel jól kimossuk, 25 ml víz és 25 ml diklórmetán keverékében szuszpendáljuk, majd erős keverés közben óvatosan 4,24 (0,04 mól) nátrium-karbonáttal lúgosítjuk. Az anyag oldódása után elválasztjuk az elegyet, majd a diklórmctános fázist háromszor 10 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett való szárítás után bepárlással kapjuk a terméket. Termelés: 2,69 g (67%), toluolból átkristályosítva tovább tisztítható, olvadáspont: 159—163 °C. 'H-NMR (CDC13): 5 1,08 (3H, t, J = 7Hz, Cl-CH2-C//3), 3,33 (1H, C12b-H), 6,92(1H, széless, CO—NH), 7,0—7,51 (9H, m, aromás protonok), 7,92 (1H, széles s, indol NH) ppm. Metánszulfonsavas só Olvadáspont: 167—170 °C (víz); [a]g = -86,2° (c = 2,0,: etilalkohol). Elemanalízis a C27H3sN304S (497,64) összegképlet alapján: számított: C 65,16 %, H 7,09%, N 8,44%, S 6,44%; talált: C 64,90%, H 6,89%, N 8,60%, S 6,44%. Sósavas só Olvadáspont: 200—250 °C között fokozatosan olvad (etilakohol). 'H-NMR (CDC13 + DMSO): 6 1,07 (3H, t, J = = 71 íz, Cl—CH2-C/73), 4,46 (1H, C12b-H), 6,86- 7,70 (9H, m. aromás protonok), 9,6 (1H, széles s, CO—NH), 9,78 (1H, széles s, indol NH), ppm. 13C-NMR (CDC13 + DMSO): 5 7,97 (C1-CH2- -CHf), 18,67 (C3), 18,67 (C7). 28,79* (C13), 30,03* (C14), 30,71° (Cl-Ctf2-CH3), 31,65° (C2), 39,85 (Cl2b), 54,70 (C6), 55,33 (C4), 67,46 (C13b), 108,71 (C7a), 112,54 (dl), 117, 78 (C8), 119,63 (C9), 122,46 (CIO), 125,46 (Cl2a), 126,56 (C7b), 137,33 (Cila), 119,63 + 128,34 + 123,21 + 13?,05 (Ph szenek), 171,81 (NC0), ppm, (*, 0: felcserélhetek). Etánszulfonsavas só Olvadáspont: 157—161 °C (víz). Citromsavas só Olvadáspont: 136—140 °C (víz). D-borkősavas só Olvadáspont: 135-140 °C (víz). HidroRénbromidos só Olvadáspont: 203-212 °C (izopropil alkohol). Foszforsavs só Olvadáspont: 160—167 °C (izopropil alkohol). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
