191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
29 191 454 30 4,8 g (0,014 mól) (—)-(lS:12bS)-l-EtU-l,2,3,4,- 6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propionsav-metil-észtert 25 ml vízmentes ecetsavban oldunk és cscppcnként adagoljuk 0 °C----10 °C-ra hűtött, erélyesen kevert 7,5 ml vízmentes ecetsav és 7,5 ml 100%-os salétromsav (d = l,52) elegyéhez. A reakcióelegyet 5 perc utókeverés után 250 ml jeges vízre öntjük, tömény ammóniával semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. A bepárlással kapott nyersterméket oszlopkromatógráfiás módszerrel (500 g Kieselgel 60; 0,063—0,2 mm; 10% dietil-amin tartalmú toluol) tisztítjuk és választjuk szét a következő komponensekre : (—)-( IS :12bS)-1 -e til-8-nitro- 1,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-propionsavmctil-észtcr. Termelés: 1,15 g (1%); olvadáspont: 133-136 °C (toluol és diizopropil éter keveréke); Rf.: 0,43 (Polygram SIL G/UV254; 10% dietil-amin tartalmú toluol; UV fény). (—)-(lS:l 2bS)-l -etil-10-nitro-l ,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propionsavmetil-észter. Termelés: 1,95 g (36%); olvadáspont: 177-180°C (metil-alkohol); Rf.: 0,60 (Polygram SIL G/UV254; 10% dietil-amin tartalmú toluol; UV fény). 54. példa (-)-( !S:12bS)-l -Etil-10-nitro-l ,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-propionsav 0,385 g (0,001 mól) az 53. példa szerint előállított (-) -( 1 S:12bS)-l -etil- 10-nitro-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a}kinolizin-l-il-propionsav-metil-észtert 8 mól 96%-os etanolban oldott 0,169 g (0,003 mól) kálium-hidroxid oldatában 20 percen át visszafolyó hűtő alkalmazásával forralunk, majd bepároljuk az oldatot. A maradékot kevés vízben oldjuk, ecetsavval pH = 6-ig savanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Termelés: 0,300 g (81%), további tisztítás nélkül alkalmazható a savamid készítéshez. 55. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-10-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a] kii wlizin-l -il-propionsav[(R)-l-fenil-etil-amid] 0,371 g (0,001 mól) az 54. példában leírt módon nyert (-)-(lS:12bS)-l-etil-10-nitro-l ,2,3,4,6,7,1 2,- 12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propjonsavat adunk 0,111 g (0,0011 mól) nátriumról desztillált N-metil-morfolin 4 ml vízmentes tetrahidrofurános oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, majd az oldatot 0 °C-ra Ildijük és erős keverés közben gyors ütemben 0,108 g (0,001 mól) klór-hangyasavetil-észtert csepegtetünk bele, vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne emelkedjen. 30 percig 0 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd ugyancsak 0 °C-on 0,133 g (C.0011 mól) (R)-l-fenil-etilamin 1 ml vízmentes tetrahiérofurános oldatát csepegtetjük bele, végül 30 percig 0 cC-on, majd még további 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékhoz 10 ml diklór-metánt és 5 ml vizet adunk, jól összerázzuk, és elválasztjuk. A diklór-metános oldatot mossuk 5 ml 5 %-os nátrium-karbonát oldattal, majd háromszor 5 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyerstermék tisztítását oszlopkromatográfiával szilikagélen 10% dietil-amin tartalmú toluollal végezzük. Termelés: 0,33 g (69,6%), olvadáspont: 130—132 °C. [a]” = -140,5° (c = 1,0; kloroform); Rf.; 0,43 (Polygram SIL G/UV254; 10% dietil-amin tartalmú toluol; UV fény). 56. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-8-nitro-.l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propionsav Az 54. példa szerint eljárva 0,385 g (0,001 mól), az 53. példa szerint előállított (—) (1S:12bS)-l-etil-8- nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-propionsav-mctil-észterből kiindulva nyerjük a terméket. Termelés: 0,289 g (78%), további tisztítás nélkül alkalmazható a savamid készítéshez. 57. példa (-)-(lS:12bS)-l-Etil-8-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indoloí2,3-a]kinolizin-l-il-propionsav[(R 1-1-fenil-etilamid] Az 55. példa szerint járunk cl, de acilező savként 0.371 g (0,001 mól), az 56. példa szerint előállított (—)-( 1S :12bS)-l-etil-8-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizín-l-il-propionsavat használunk. Termelés: 0,27 g (57%), olvadáspont: 220—222 C. faló = -232,3° (c = 1.0; kloroform); Rf.: 0,27 (Polygram SIL G/UV254; 10% dietil-amin tartalmú toluol; UV fény). 58. példa ( )-(lS:12bS)-9-Bróm-l-etil-l,2,3,-4,6,7,12,12bok lah idro-indolo [2,3 -a ] k inol izin-l-il-propion savmetil-észter és (--)-(IS :12bS)-8,9-dibróm-l -etil- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il-propionsav-metil-ész ter 1,02 g (0,003 mól)( -)-(lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,- 12,12b - oktahidro-indolol2,3 -a ] kinolizln-1 -il-propionsav-metil-észtert 10 ml trifluorecetsavban oldunk és 0,59 g (0,0033 mól) frissen átkristályosított N-bróm-17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
