191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
27 19.1 454 28 49. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-l-il-propionsav 10,0 g (0,028 mól) az 50. példa szerint előállított (-)-( IS :12bS)-l-etil-12-metil-1,2,3,4.6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a]kinolizin-l-iI-propionsav-mctilésztert 200 ml 96%-os etilalkoholban oldott 2,5 g (0,044 mól) kálium-hidroxid oldatában oldunk, és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Lehűlés után az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot kevés vízben oldjuk, ccctsavval pH 6-ig savanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Termelés: 6,28 g (66,0%); Rf.: 0,51 (Polygram SIL G/UV254; izopropanol és 25%-os vizes ammóniaoldat 5 :1 arányú elegye; UV fény). Sósavas só Olvadáspont: 180°C-tó] bomlik (etilalkohol); [ajp = —71,5° (c= 1,0; víz). Elemanalízis a C2iH29C1N202 (376,9) összegképlet alapján: számított: C 66,91%, H 7,75%, N 7,43%, Cl (ionos) 9,41%; talált: C 67,11%, H7,81%, N 7,49%, Cl (ionos) 9,41 %. 50. példa (-)-( IS :12bS)-l -Elil-12-metil-1,2,3,4,6,7,12,12boktahidró-indolo [2,3-a] kinolizin-l-il-propioiisavbenzilamid 3,40 g (0,01 mól) ( )-( lS:!2bS)- 1-Ftil-1 2-inctil- 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidm-indolo[2,3-aJkinolizin-I- il-propionsavat adunk 2,04 g (0,02 mól) nátriumról desztillált N-metil-morfolin.20 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, majd az oldatot -5 °C-ra hűtjük és erős keverés közben gyors ütemben 1,10 g (0,01 mól) klórhangyasav-etil-észtert csepegtetünk bele vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne emelkedjen. 30 percig 0 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd —5 C és 0 °C között kb. 10 perc alatt 1,18 g (0,011 mól) benzilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük bele ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne menjen. 30 percig 0 °C-on keverjük, majd még további 4 órát keverjük, miközben hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlóban bepároljuk, a maradékhoz 50 ml diklórmetánt és 20 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk és elválasztjuk. A diklórmetános oldatot mossuk 20 ml 5%-os nátriumkarbonát oldattal, majd háromszor 20 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bcpároljuk. A bcpárlássai kapott nyerstermék tisztítását oszlopkromatográfiával szilikagélen 10% dietilamin tartalmú toluollal végezzük. Termelés: 3,36 g (78%), olajos anyag. ‘H-NMR (CDClj): 5 0,91 (311, t, J = 7Hz, Cl-CH2-C7/3), 3,42 (1H, s, C12b-H), 3,53 (3H s, in dől NCH3), 3,85 + 4,35 (2H, széles, NH-Ctf2), 6,9 (1H, széles CO-NH), 6,9-7,4 (9H, m, aromás protonok) ppm. D-borkősavas só Olvadáspont: 167-170 °C (etilakohol és aceton keveréke). Elemanalízis a C32H4jN307 (579,67) összegképlet alapján: számított: C 66,30%, H7,13%, N7,25%; talált: C 66.27%, H 7,29%, 14 7.18%. 51. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-12-metil-l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a\kinoUzin-l-il-propionsav-(N-metil-2-hidroxi-etilamid) A 48. példa szerint járunk cl, de acilezendő aminként 0,83 g (0,011 mól) N-metil-2-hidroxi-etilamint használunk, és a nyersterméket 10% dietilamin tartalmú toluollal szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termelés: 2,31 g (58%), szirupszerű anyag. 'H-NMR (CDC13): ő 0,92 (3H, t, J=7Hz, Cl—CH7CH3), 2,74 (3H, széles s, N-CH3), 3,32 (2H, széles t, N-CH2), 3,43 (1H, s, C12b-H), 3,58 (2H, t, C7f2-OH), 3,58 (3H, s, indol N-CH3), 6,95-7,55 (4H, m, aromás protonok) ppm. 13C-NMR (CDC13): 6 7,96 (Cl-CH2Ctf3), 21,56 + + 21,49 (C3), 23,21 (C7), 26,80+26,58 (C14), 27,16 (C13), 30,18 (Cl-Cf/2CH3), 34,21 + 33,85 (indol NCH3), 35,93 + 34,34 (CO-NCH3), 37,85 (C2), 42,65 (Cl), 51,34 (C6), 51,47 +51,17 (N-C//2CH2- -OH), 56,60 (C4), 61,44 + 59,72 (-CH2OH), 65,90 (Ci 2b), 109.98+110.24 (Cll), 113,79+113,57 (C7a), 117,74+117.67 (C8), J 19.52 (C9), 121,49 (CIO), 127,63 (C7b), 137,84 (C12a), 140,55 (Cl la), 175,80+ 174,16 (NCO). 52. példa (±)-la,2,3,4,6,7,12,12ba-okt(ihidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il-propionsav-[(R)-l -fenil-etilamid] Az 1. példa szerint eljárva 3,12 g (0,01 mól) (±)-la,- 2,3,4,6,7,12,12bo:-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-lil-propionsavval 1.33 g (0,011 mól) (R)-l-fenil-etilamint acilezvc nyerjük a terméket. Termelés: 1,6 g (36,3%); habszerű anyag; Rf.: 0,44 (Polygram SIL G/UV254; 5% trietil-amin tartalmú etil-acetát; UV fény). 53. példa oktahidru-indolü[2,3-a\kinolizin-Í -il-propionsavmetil-észter és (-)-(lS:12bS)-l-etil-10-nitrol,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a\kinolizin-l-il-propionsav-metil-észtcr 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
