191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
25 191 454 26 44. példa (-)-Tramz-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo [2,3-a]kinolizin-l-il-propionsav-[(R )-lfenil-etilamid] 1,70 g (0,005 mól) (±)-Transz-l-ctil-l ,2,3,4,6,7,- 12,12b- oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-1 -il-propionsav-metilésztert, 0,63 g (0,0052 mól) (R)-l-fenil-etilamint és 0,324 g (0,006 mól) poralakú nátrium-metilátot 15 ml abszolút toluolban argon atmoszférában kcvcrtctés közben oly ütemben forralunk, hogy a kidesztilláló toluol magával vigye a keletkező metanolt. 6,5 óra reakcióidő után a reakcióelegyet vízzel megbontjuk, majd a toluolos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton való szárítás után bepároljuk, és a nyersterméket 10% dietilamin tartalmú ciklohexánnal szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termelés: 0,70 g (32,6%). 45. példa (-)-( lS:12bS)-l-Elil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-l-il-propionsavdietilamid Az 1. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,46 g (0,02 mól) dietilamint használunk, és a nyersterméket toluolböl végzett kristályosítással tisztítjuk. Termelés: 2,33 g (61%); olvadáspont: 222- 227°C; [a]p = —124,2 (c = 1,5; kloroform). Elemanalízis a C24H35N3O (381,54) összegképlet alapján: számított: C 75,54%, H.9,25%, N 11,01%; talált: C 75,81%, 119,01%, N 11,10%. Ml-NMR (CDCI3): ő 1,09 (311, t, J=711z, CI-CH2-CH3), 0,73 és 0,99 (6H, t, J=7Hz, N-CH2- -CH3); 2,9-3,3 (4H, m, N-C//2-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 7,0—7,48 (4H, m, aromás protonok), 8,1 (1H, széles s, indol NH), ppm. Etánszulfonsavas só . Olvadáspont: 205—207 °C (izopropil-alkohol); [ajp = -79,3° (c = 2,0; víz). Elemanalízis a C26H4iN304S (491,67) összegképlet alapján: számított: C 63,51 %, H 8,41 %, N 8,55%, S 6,52%: talált: C 63,49%, II 8,25%, N 8,55%, S 6,63%. 46. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2 3-a]kinolizin-l -il-pmpionsav(N-metil -piperazid) Az 1. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 2,00 g (0,02 mól) N-metil-piperazint használunk, és a nyers terméket 5% dietilamin tartalmú toluollal sjdlikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termelés; 2,77 g (68%), habszerű anyag; [ajp = -127,2° (c = 2,0; kloroform). 1H—NMR (CDCI3): Ô 1,10 (3H, t, J = 7Hz, Cl-CH2-CH3), 2,14 (3H, s, N-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 7,0-7,48 (4H, m, aromás protonok), 7,98 (1H, széles s, indol NH) ppm. Bisz-hidrogénbromidos só Olvadáspont: 225—240 °C (izopropil alkohol); [a]” = -73,1° (c = 2,0; víz). Elemanalízis a C2SH38Br2N40 (570,40) összegképlet alapján: számított: C 52.64%, 116,72%, N 9,82%, BHonos 28,02%; talált: C 53,09%, H7,01%, N9,56%, Btionos 27,82%. 47. példa (--)-( lS:12bS)-l-Etil-l, 2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a\kinolizin-l-il-propionsavl(R )-l-fenil-etilamid] 1,63 g (0,005 mól) (-)-(lS:12bS)-1 -Etil-1,2,3,4,6,- 7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-l-il-propionsavat 0,67 g (0,0055 mól) (R)-l-fcnil-etilamin 30 ml abszolút xilolos oldatában keverés közben nitrogén atmoszférában lassan forralunk, hagyva a xilolt lassan desztillálni. A kidesztillált xilolt időnként abszolút xilollal pótoljuk. 9 órai forralás után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot kétszer 25 ml diklórmetánnal extraháljuk, majd a diklórmetános oldatot bepároljuk. Az így nyert nyers terméket 5% dietilamin tartalmú toluollal szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk, majd izopropilalkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 0,205 g (9,6%); Olvadáspont: 152—155 °C. 48. példa (-)-( lS:12bS)-l-Etil-12-metil-,l,2,3,4,6,7,12,12boktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-l-il-propionsavmetil-észter 20—25 ml folyékony ammóniába —70 °C-on 0,005 g vas(Hl)-nitrát-nonnhidrátot, majd kis részletekben 0,25 g nátriumot adunk erőteljes keverés mellett. A nátrium oldódása, a kék szín eltűnése és a szürke nátrium-amid csapadék kiválása után a reakcióelcgy hőmérsékletét -50 °C----55 °C-ra engedjük felmelegedni, majd 3,4g (0,01 mól) (-)-(lS:12bS)-l-etill,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-1- il-propionsav-metil-észter 20 ml vízmentes éteres oldatát csepegtetjük hozzá és 10 percig —50 °C-on keverjük. Ezután 1,56 g (0,011 mól) metil-jodid 5 ml vízmentes éteres oldatát adagoljuk a reakciókeverékbe, és engedjük a hőmérsékletet szobahőfokrp melegedni. Az ammónia elpárolgása után étercs extrakcióval nyerjük az olajos nyersterméket, melyet oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk (200 g Kieselgel 60; 0,063—0,2 mm; 10% dietil-amin tartalmú toluol). Termelés: 2,1 g (59,3%), halványsárga olaj, Rf.: 0,78 (Polygram S1L G/UV254; 10% dietil-amin tartalmú toluol; UV fény). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
