191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására
23 191 454 24 keverjük a reakcióelegyet, majd -5 °C és 0 °C között kb. 10 perc alatt 0,83 g (0,011 mól) N-metil-2-hidroxi-etilamín 10ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük bele ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne menjen. 30 percig 0 °C-on keverjük, majd még további 4 óra hosszat keverjük, miközben hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bcpárlón bcpároljuk, a maradékhoz 50 mi diklórmetáut és 20 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk a nem oldódó csapadékot, szűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. A diklórmetános oldatot mossuk, négyszer 20 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlással kapott nyers termék tisztítását oszlopkromatográfiával, szilikagélen 10% dietilainin tartalmú toluollal végezzük. Termelés: 0,43 g (11,2%), világossárga, olajos anyag. 1H—NMR (CDCI3): 5 0,65 (3H, t, J=7,5Hz, Cl-CH2-C//3), 3,08 (3H, széles s, N-CH3), 3.37 (1H, széles s. Cl2b~ H), 3,60 (2II, széles t, N CII2) 3,78 (211, t, CH? —OH), 6,9—7,5 (4M, m, aromás protonok), 9,9 + 10,1 (1H, széles s, indol NH) ppm. 40. példa (±)-Transz-l-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo [2,3-a] kinolizin-1 -il-propionsav-(pirid-2-ilmetilamid) A 39. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,19 g (0,011 mól) 2-aminometil-piridint használunk, és a nyers terméket 10% dietilamin tartalmú toluollal szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termelés: 0,26 g (6,2%), szirupszerű anyag. *H-NMR (CDCI3): 5 0,65 (3H, t, J = 7,5Hz, Cl-CH2-C//3), 3,40 (1H, széles s, C12b-H), 4,64 (2H, d, 1Ch,,nh = 5Hz,NH-C7/2), 7,0(1H, CO-NH), 6,9—8,5 (6H, m, aromás protonok 4- C31—H + C51—H), 7,65 (1H, m, C4’-H), 8,54 (111, m, C6-H), 10,14 (1H, széles s, indol NH) ppm. 4L példa (±)-Transz-l -ctil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidmindolo [2,3-a] kinolizin-1 -il-propiomav-(furfurilamid) A 39. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,07 g (0,011 mól) furfuril amint használunk, és a nyersterméket 10% dietilamin tartalmú toluollal szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Termelés: 0,47 g (11,6%), szirupszerfí anyag. ‘H-NMR (CDCI3): 5 0,64 (3H, t, J = 7,5Hz, Cl-CH2-C//3), 3,37 (1H, széles s, C12b-H), 4,50 (2H, d, JCHj,nh = 5,2Hz, NH—C/f2), 5,90 (1H, széles t, CO-NII), 6,25 (JH. dd, J =3,4-f 0,81 íz, C3-H), 6,33 (1H, dd, J=3,4+ 2,0Hz, C4-H), 6,9-7,5 (5H, m, aromás protonok + C5—H), 10,02 (1H, széles s, indol NH) ppm. 42. példa ( ±)-Transz-l-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidroindolo[2,3-a]kmolizin-l-il-propionsav-[(S)-lfenil-etilamid] 3,26 g (0,01 mól) (±)-transz-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,- 12b-oktahidro-indolol2,3-a]kinolizin-l-il-propionsávat adunk 2,04 g (0,02 mól) nátriumról desztillált N-mctil-morfolin 20 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, majd az oldatot -15 °C-ra hűtjük, és erős keverés közben gyors ütemben 1,37 g (0,01 mól) klór-hangyasavizobutil-észtert csepegtetünk bele, vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet —15 °C fölé ne menjen. 30 percig — 15 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majdcz.cn a hőmérsékleten kb. 10 perc alatt 1,33 g (0,011 mól) (S)-l-fenil-etilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük bele, figyelve arra, hogy a belső hőmérséklet —15 °C fölé ne menjen. 30 percig —15 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd még további 4 órát keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékleten felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékhoz 50 ml diklórmetánt és 20 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk, a nem oldódó csapadékot szűrjük és a szerves fázist elválasztjuk. A diklórmetános oldatot mossuk négyszer 20 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlással kapott nyers terméket izopropil alkoholból kristályosítjuk. Termelés: 0,64 g (14,8%); olvadáspont: 90-92 °C; [o]p = -98,4° (c = 1,0; kloroform). ’H-NMR (CDC13): ő 0,62 + 0,65 (3H, t, J = 7,6Hz, Cl-CH2-0/3), 1,49+ 1,52 (3H, d, J = 7Hz, NH-CH-CH3), 3,36 (1H, széles s, C12b-H), 5,22 (1H, qd, Jch^h = 7Hz, NH-Q/), 5,86 (1H, széles d, CO-NH), 6,9-7,5 (9H, m, aromás protonok), 10,1 (IH, széles s, indol NH) ppm. 43. példa (±)-Transz-l -etil-1,2,3,4,6,7,12,12boktahidroindolo 12,3-a\kinolizin-l -il-propionsav-[(R)-l - fenil-etilamidJ A 42. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,33 g (0,011 mól) (R)-l-fenil-etilamint hasznáj lünk, és a nyersterméket izopropil alkoholból végzett átkristályosítással tisztítjuk. Termelés: 0,7 g (16,3%); olvadáspont: 90-^92 C; [a]p = +100° (c = 1,0; kloroform). •H-NMR (CDC13): 5 0,62 + 0,65 (3H t, J = 7,5Hz, Cl-CH2C//3), 1,50+ 1,53 (3H, d, J = 7Hz,NH-CH-CY/j), 3,36 (III. széles s, Cl'2b II), 5,22(111 qd, Jch,nh = 7Hz, NH-C//), 5,81 (1H, széles d, CO-NH), 6,9-7,5 (H, m, aromás protonok), 10,06 (1H széles s, indol NH) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
