191454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-1-il-alkánkarbonsavamidok, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására

19

IV1 454

20

Metánszulfonsavas só

Olvadáspont: 190—197 °C (izopropil alkohol); [a]p6 = —88,9° (c = 1,0; etilalkohol).

Elemanalízis a C28H37N305S (527,66) összegképlet alapján:

számított: C 63,73%, H 7,07%, N 7,96%, S 6,08%; talált: C 53,57%, H 6,98%, N 7,89%, S 6,10%.

31. példa

(-)-( JS:12bS)-l-Etil-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidm-iiulolo [ 2,3-a\k inolizin-1 -il-propionsav( 4-fenil-anilid)

A 25. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,86 g (0,011 mól) 4-amino-bifenilt használunk.

Termelés. 2,93 g (61%), toluolból kristályosítva tovább tisztítható, olvadáspont: 97—105 °C;

[a]p = -152,3° (c = 2,0; etilalkohol). Elemanalízis a C32H35N30 (477,62) összegképlet alapján:

számított: C 80,47%, H7,39%, N8,80%; talált: C 81,06%, H7,65%, N 8,90%.

‘H-NMR (CDCI3): 5 1,08 (3H, t, J = 7Hz, Cl-CH2-C//3), 1,76 (2H, q, J = 7Hz, Cl-C//2-CII3),

3,33 (1H, C12b-H), 6,91 (1H, széles s, CO-NH),

6,95-7,55 (13H, m, aromás protonok), 7,89 (III, széles s, Indole NH) ppm.

Sósavas só

Olvadáspont: 257-271 °C.

Metánszulfonsavas só

Olvadáspont: 220-244 °C (izopropil alkohol).

32. példa

(-)-(lS:12bS)-l-Etil-l ,2,3,4,6,7,12,nb-oktahidro-indolo^J^kinolizin-l-il-propionsav( 4-acetil-anilid)

A 25. példa szerint járunk el, de acilezendő aminként 1,49 g (0,011 mól) 4-amino-acetofenont használunk.

Termelés: 1,45 g (33%), habszerű anyag.

*H—NMR (CDCI3): 5 1,11 (3H, t, J = 7Hz, Cl-CH2-OT3), 1,79 (2H, q, J = 7Hz, C1-Œ2-CH3), 2,47 (3H, s, CO-CH3), 3,36 (1H, C12b-H), 7,03 (1H, széles s, CO-NH), 7,0—7,52 (4H, m, aromás protonok), 7,39 (2M, m, C2-1I + C6-H), 7,82(211, m, C3— H + C5-H), 7,88 (1H, széles s, indol NH) ppm.

Sósavas só

Olvadáspont: 164—173 °C.

33. példa

(-)-( lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin-l-il-propionsav( 4-hidroxi-benzilamid)

A 25. példa szerint járunk cl, de acilezendő aminként 1,35 g (0,011 mól) 4-hidroxi-benzilamint használunk.

Termelés: 2,41 g (56 %), habszerű anyag.

‘H-NMR (CDCI3): S 1,06 (3H, t, J = 7Hz, Cl-CHi-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 4,14 (2H, d, Jch„nh=5Hz, NH—C//2), 5,45 (1H, széles s, OH),

5,63 (ÍH, széles t, CO -NH), 6,65 (2H, m, C3-H + + C5'-H), 6,90 (2H, m, C2-H + C6-H), 7,0-7,47 (4H, m, aromás protonok), 7,96 (1H, széles s, indole NH) ppm.

Etdnszulfonsavas só

Olvadáspont: 152- 160 °C, bomlás közben (Izopropil alkohol);

[ajp = -59,6° (c = 1,0; víz).

Elemanalízis a C29H39N305S (541,69) összegképlet alapján:

számított: C 64,33%, H 7,26%, N 7,76%, S 5,92%; talált: C 64,59%, H 7,50%, N 7,69%, S 5,82%.

Metánszulfonsavas só

Olvadáspont: 157-164 °C (izopropil alkohol).

34. példa

(-)-(lS:12bS)-l-Etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-ecetsav-benzilamid

3,12 g (0,01 mól) (-)-( 1S:12bS)-1 -Etil-1,2,3,4,6,- 7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-l-il-ecetsavat adunk 2,04 g (0,02 mól) nátriumról desztillált N-metil-morfolin 20 ml abszolút tetrahidrofurános oldatához nitrogén atmoszférában keverés közben, majd az oldatot -5 °C-ra hűtjük, és erős keverés közben gyors ütemben 1,10 g (0,01 mól) klór-hangyasavetilésztert csepegtetünk bele vigyázva arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne emelkedjen. 30 percig 0 °C-on keverjük a reakcióelegyet, majd —5 C és 0 °C között kb. 10 perc alatt 1,18 g (0,011 mól) benzilamin 10 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát csepegtettük bele ügyelve arra, hogy a belső hőmérséklet 0 °C fölé ne menjen. 30 percig 0 °C-on keverjük, majd még további 4 órát keverjük, miközben hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni. A reakcióelegyet rotációs bepárlón bepároljuk, a maradékhoz 50 ml diklórmetánt és 20 ml vizet adunk, majd jól összerázzuk és elválasztjuk. A diklórmetános oldatot mossuk, 20 ml 5%-os nátriumkarbonát oldattal, majd háromszor 20 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A bepárlással kapott nyers termék tisztítását oszlopkromatográfiával szilikagélen 10% dietilamin tartalmú toluollal végezzük.

Termelés: 1,89 g (44%), benzolból átkristályosítva tovább tisztítható, olvadáspont: 179—180 °C.

1 H-NMR (CDCh): ő 1,15 (3H, t, J = 7Hz, Cl-CH2-CV/i), 3,70 és 4,24 (2H, dd mindegyik, Jgem = 15Hz, JCh,nh = 5 + 7Hz. Ph-C//2), 3,34 (1H C12b—H), 5,80 (1H, széles t, CO -NH), 7,0-7,49 (9H, in, aromás protonok), 7,92 (1H, széles t, indol NH), 2,20 és 2,62 (2H, d, Jgem =14,5Hz, CÖ-C//2), ppm.

5

10

Ï

2.'

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12