191431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid-származékok előállítására
1 191431 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű li amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid-származékokelő állítására. Részletesebben a találmány olyan aminobenzamidok előállítására vonatkozik, melyeknél a fenilgyűrű aminocsoportja alkoxi-karbonil- vagy alkiloxalil-csoporttal van szubsztituálva. A 4146 631. sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás hidroxilcsoporttal szubsztituált benzamidokat ismertet, ezek azonban eltérnek a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületektől. A találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, melyek képletében n értéke 1, vagy 2, X jelentése hidrogénatom vagy klóratom, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. A fent leírt benzamid-szerkezetben a fenilgyűrűn az amino-helyettesítő a karboxamid-csoporthoz viszonyítva bármely helyzetben lehet. Ennek megfelelően az aminocsoport a karboxamid-csoporthoz viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetű. Az alkilcsoport egyebek között metil-, etil-, propil-, butil- vagy izobutil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. Bizonyos fent említett amidokat az oxálsavval való rokonságuk miatt oxalilcsoporttal helyettesített vegyöleteknek, valamint helyettesített 2-oxo-glicinalkil-észtereknek nevezhetünk. Ezt a nomenklatúrát használjuk a példákban leírt vegy öleteknél. Az (I) általános képletű vegyületeket az a) eljárás szerint egy (II) általános képletű 2-amino-benzamid — ahol a képletben X jelentése a fenti — és egy (III) általános képletű savklorid — ahol a képletben n és R jelentése a fenti - reakciójával állítjuk elő. A reakciót valamely inert oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. Bár a reakció, mely a specifikus reagensektől függően exoterm is lehet, külső melegítés nélkül is végbemegy, a reakcióelegyet általában a reakció teljes lefutásának biztosítására melegítjük. A terméket a reakcióclcgyből önmagában ismert módon különítjük el, és ha dimetilformamidot használunk oldószerként, akkor az elkülönítést a reakcióelegy vízzel való hígításával és hűtésével végezzük el. Az (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárás szerint eljárva úgy állítjuk elő, hogy az amino-benzamidokat erős bázissal, így nátrium-etoxiddal, és valamely megfelelő (IV) általános képletű dialkil-észterrel, így dietil-oxaláttal vagy dietil-karbonáttal, reagáltatjuk. A fenti reakciónál kiindulási anyagként használt amino-benzamidokat a megfelelő nitro-benzamidoldat katalitikus hidrogénczésévcl állítjuk elő. Előnyösen 5%-os palládium/szén-katalizátort használunk, bár más hasonló katalizátor, így platina/szén-katalizátor is alkalmazható. A specifikus vegyülettől függően a kiindulási tetrazolt 1 N nátriutn-hidroxid vizes oldatában oldjuk és kívánt esetben etilalkohollal vagy víz további adagolásával hígítjuk. A redukciót ecetsavas oldatban is elvégezhetjük. A nitrobenzamidot a megfelelő nitrobenzoil-klorid 5-amino-tetrazollal történő reakciójával és a savkloridot a megfelelő karbonsavból állítjuk elő, mindkét reakciónál ismert eljárásokat használva. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatással rendelkeznek. Olyan betegségek kezelésére alkalmasak, melyeket az antigén/antitest-reakció okoz; különösen (de nem kizárólag) allergiás betegségek, egy extrinsicus asztma, szénanátha urticaria, ekcéma, vagy atopikus dermatitis és felsőlégúti betegségek, így allergiás rhinitis kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek adott esetben önmagukban vagy más hatóanyaggal kombinálva gyógyszerkészítmény formájában adagolhatók. A készítmények hatóanyagot(kat) és alkalmas gyógyászati vivővagy hígító anyagokat tartalmaznak. A szóbanforgó gyógyszerkészítmények például aeroszolok, vizes vagy olajos szuszpenziók és injekciós vizes oldatok lehetnek. A találmány szerinti vegyületek a dinátrium-krómglükonát-hoz hasonlóan alkalmazhatók. Parenterális adagolásra vagy inhalálásra a találmány szerinti vegyületek oldatai, vagy szuszpenziói a szokásos gyógyszerformában adagolhatók, így inhalálásra aeroszol-spray, intravénás injekció esetén vizes oldat, intramuszkuláris injekció esetén olajos szuszpenzió használható. A találmány szerinti vegyületek inhaláló berendezés vagy más eszközök segítségével adagolhatók oly módon, hogy a hatóanyag permetc száraz por formájában a tüdővel közvetlenül érintkezésbe kerüljön. A fenti gyógyszerkészítmények önmagában ismert módon a szakirodalomban, így a Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania), irodalmi helyen ismertetett technikákkal állíthatók elő. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás aktivitása patkányon végzett Passiv Cutan Anaphylaxis teszten (IgE közvetett) demonstrálható. Ez a teszt egyike a legkiválóbb, általánosan elfogadott állati teszteknek, mely az antiallergiás aktivitás kvalitatív meghatározására szolgál. Ennél a tesztnél a dinátriumkrómglükonát intrapcritoneálisan adagolva, aktívnak, mutatkozik, de az orális adagolás nem hatásos. A vizsgálati módszert az alábbiakban ismertetjük. PCA-tesztmódszer 1. Antiszérum: az irodalomban leírt standard eljárásokat alkalmaztuk az ovalbuminnal reagáló antiszérum előállítására Hooded Lister vagy Brown Norway felnőtt patkányokon. 2. Kísérleti állatok: felnőtt hím Sprague-Dawley vagy nőstény Wistar Kyoto patkányokat használunk antiszérum-recipiensként. A kísérleti állatokat 5—14 napon keresztül etetve, és vizet ad lib. adva aklimatizáltuk. 3. Szenzibiiizálás: a recipiens-patkányokat passzívan szenzibiáltuk oly módon, hogy 2 hígításban 100 mikroliter antiszérumot adtunk intradermális injekció formájában. (Egy injekciót adtunk mindegyik hátsó részre). A szenzibiiizálás 48-72 órával az antigén-kihívás előtt történt. 4. A vizsgálandó vegyületek adagolása: mindegyik vegyületből és mindegyik hígításhoz 4-6 kísérleti állatot használtunk. A vegyületeket megfelelő hordozó-oldatban homogenizáltuk és intraperitoneáli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
