191431. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-N-(1H-tetrazol-5-il)-benzamid-származékok előállítására
3 191431 4 san 60 mg/kg mennyiségben 5 perccel a kihívás előtt adtuk. 5. Antigén-kihívás és reakcióértékelés: fiziológiás i oldatban o'valbumint (0,1—1,0 mg 0,5%-os Evan’s Blue színezék oldatban) l.v. adtunk mindegyik i patkánynak. 30 perc elteltével a kapott PCA-reakciót az adott bőrfelület átlagos átmérőjéből és színintenzitásából mértük. A tesztvegyüietek aktivitását a kontroli-reakciókhoz viszonyított gátlás százalékában fejeztük ki. Fenti módszerrel a találmány szerinti vegyületek — intraperitoneálisan alkalmazva — aktívnak bizonyultak, ahogyan azt az alábbi táblázat adatai mutatják. Hatóanyag-előállítási példa száma Gyógyászati hatás (gátlás) 4. 100% 5.(1) 100% 5. (2) 100% 5.(3) 100% 6. 22% 7. 100% 8.(1) 96% 8. (2) 100% 8. (3) 100% 8. (4) 100% 8. (5) 100% 8- (6) 100% 8. (7) 100%; 77% Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be anélkül azonban, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 1. példa 10,3 g 5-amino-tetrazol-monohidrátnak 300 ml tetrahidrofuránnal és 15 ml vízzel készített oldatához 9,3 g 2-nitro-benzoil-kloridot adunk. Az oldatot 30 percen keresztül állni hagyjuk, 200 ml vízzel hígítjuk, majd 72 órán keresztül hűtőszekrényben tároljuk. A képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 2-nitro-N-( 1 H-tetrazol-5 -il)-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 272-273 °C (bomlik). Hasonló módon eljárva 46,4 g 3-nitro-benzoilkloridnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 51,6 g 5-amino-tetrazol-monohidrátnak 1200 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített forró oldatához adjuk. A rcakclóelegyet hagyjuk lehűlni, és 16 órás tárolás után az elegyet bepároljuk, a kapott iszapot vízzel kezeljük. A fehér szilárd részecskéket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítás után 3-nitro- N-( 1 H-tetrazol-5-il)-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 276 °C (bomlik). Hasonlóan eljárva 109 g 2-klór-3-nitro-benzollkloridnak 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 103 g 5-amino-tetrazol-monohidrátnak 1200 ml forró tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített elegyével reagáltatjuk. Nagytérfogatú csapadékot kapunk, 1 óra elteltével a keveréket 2 liter vízzel hígítjuk és a kapott fe ér szilárd anyagot összegyűjtve és szárítva 2-klór 3-:itro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamldhoz jutunk. Olvadáspont: 279 °C (bomlik). Ebben az esetben a : ivkloridot 2-klór-3-nitro-benzoesav foszfor-pentakli iddal történő, ciklohcxánban végrehajtott reakcióéival állítjuk elő. A savklorid olvadáspontja: 57— 59 cC. A 4- klór-3 - nitro -N- ( 1 H-te trazol-5-il)- benzamidot {olvadáspont 278 °C (bomlik)], 4-klór-3-nitro-benzoesavhál kiindulva a 2-klór-vegyület előállításával analóg módon nyerjük. 2. példa 19 g 2-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidot 100ml vizes 1 N nátriuin-hidroxidban és 100 ml etil-alkoholban oldunk. Ezután 0,5 g mennyiségben 5%-ospalládium/szén-katalizátort adagolunk az elegyhez, majd Parr készülékben 1520 Hgmm nyomáson a hidrogénfelvétel megszűntéig hidrogénezünk. A katalizátort ezután szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vizes 1N sósavval kezeljük. A képződött fehér szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és szárítás után 2-amino-N-(lH- tctrazol-5-il)-benzamidot kapunk. Olvadáspont: 253-254 X. 3. példa 10 g 3-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamidnak 250 ml 70%-os ecetsavval készített keverékét 1 g 10%-os palládium/szén-katalizátor jelenlétében 2,5 órán keresztül 2550 Hgmm nyomáson Parr készülékben hidrogénezzük. A reakciókeverékből ezután szűréssel elkülönítjük a fehér szilárd anyagot és a katalizátort. A kapott szilárd anyagok keverékét 250 ml fonó dimetil-formamiddal elegyítjük, majd szűrjük. A kapott szűrletet 250 ml víz adagolásával lassan hígltjuk, és a kapott meleg oldatot a kismennyiségű zselatinos anyag eltávolítása cédából szűrjük. A szfirletben képződött sárga szilárd kristályokat hűtés után szűréssel elkülönítjük és szárítás után a 3-amino-N-(lH-tetrazoll-il)-benzamidhoz jutunk. Olvadáspont: 281 °C (bomlik). A fenti eljárást megismételve, a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, és hidrogénezési időtartamként 6,5 órát választva, az alábbi vegyületeket állítjuk elő : 3-amino-2-klór-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid; olvadáspont: 293 X (bomlik). 3-amino-4-klór-N-(lH-tetrazol-5-ll)-benzamid; olvadáspont: 268 X (bomlik). 4. példa 5,0 g 2-amino-N-(lH-tetrazol-5-il)-benzamid .20 ml dimetil-formamidban készített oldatához 2,3 g metilkloroformátot adunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül melegítjük, majd kistérfogatú vízzel hígítjuk. A hűtésre képződött szilárd anyagot szűréssel elkülönítve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
