191429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavamidok szubsztituált tiazolidinil-észtereinek előállítására
1 191 429 2 mázni, az ammóniumsó katalitikus mennyiségűre csökkenthető, amennyiben egy alkálifém-hálogenid halogénanionokat szolgáltat. Oldószerként az aprotonos poláris oldószerek, mint pl. az aceton, az acetonitril vagy a dimetil-formamid, vagy pedig az aprotonos apoláris oldószerek, mint pl. a benzol vagy a toluol alkalmasak. Előnyösen felemelt hőmérsékleten, így például 30 °C és 100 °C között dolgozunk. A fenti reakciókat önmagában véve ismert módon, oldószer alkalmazása nélkül, azonban előnyösen valamilyen alkalmas inert oldószer, így egy adott esetben halogénezett szénhidrogén, mint pl. benzol vagy metiléndiklorid, valamilyen rövidszénláncú alkanol, mint pl. metanol, továbbá dimetii-szulfoxid vagy acetonitril, illetve ilyenekből álló oldószerelegy jelenlétében valósítjuk meg és rendszerint enyhe reakciókörülményeket alkalmazunk. Az előnyös reakcióhőmérséklet kb. -10 °C és kb. 100 °C között van, de főleg szobahőmérsékleten vagy enyhén felemelt hőmérsékleten dolgozunk, ami kb. 50 °C-ig terjed. Szükséges esetben a reakciót zárt edényben, és/vagy valamilyen inert gázatmoszférában, példának okáért nitrogénatmoszféra alatt valósítjuk meg. A reakcióterméket szabad sav formájában lehet elkülöníteni, vagy azokat közvetlenük sókká, például alkálifémsókká alakítjuk át. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyieteknek a találmány szerinti sóit önmagában véve ismert módon, így például egy savas reagenssel, mint pl. egy savval végzett kezeléssel szabad vegyületté, vagy átsózással másféle sóvá lehet átalakítani. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyültek sóit, különösen az ilyen vegyietek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit (pl. az előbbiekben megnevezett sókat) önmagában véve ismert módszerekkel, így a vegyiiletnek valamilyen alkalmas bázissal, mint pl. egy alkálifém-hidroxiddal, ammóniával vagy egy sóképzésre alkalmas aminnal végzett kezelésével állíthatjuk elő. A találmány az eljárás azon kiviteli módjaira is vonatkozik, amikor valamelyik kiindiási anyagot az adott reakciókörülmények között alakítjuk ki, vagy amikor az egyik reakciókomponenst adott esetben valamilyen sója alakjában alkalmazzuk. A találmány szerinti reakciók gyakorlati megvalósítása során célszerűen olyan kündulási vegyületeket használunk, melyekből a leírás bevezető részében különösen kiemelt végtermék-családokat és egészen különös módon a speciálisan leirt és kiemelt egyes végtermékeket kapjuk meg. Az eljárás során a köztitermékként keletkezett vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk, és a hátralévő reakciólépéseket ezekkel folytathatjuk le. Ezen túlmenően a kiindulási anyagokat származékai alakjában is használhatjuk, vagy azokat adott esetben a reakció körülményei között in situ alakítjuk ki. Az új vegyületek farmakológiailag aktív különösen karcinosztatikusan aktív vegyületként történő alkalmazása is a jelen találmány tárgyához tartozik. Az alkalmazásra kerülő vegyületek napi adagja a .fajtától, az életkortól, az egyéni állapottól és a beadás módjától függően kb. 2 mg — kb. 250 mg, különösen kb. 5 mg - kb. 100 mg testsúlykilogrammonként, emlősök számára. Ez a napi adag a megadott értékeken belül parenterális beadás, mint pl. intramuszkuláris vagy szubkután injekció, illetve intravénás infúzió esetén általában véve alacsonyabb, mint enterális, vagyis orális vagy rektálís alkalmazás esetén. Az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a sóképzésre alkalmas tulajdonsággal rendelkező (í) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit orális vagy rektális úton előnyösen adagolási egységek, mint pl. tabletták, drazsék vagy kapszulák, illetőleg szuppozitóriumok formájábin adjuk be, míg a parenterális alkalmazás különösen irjekciós úton beadható oldatok, emulziók vagy szuszp'iiziók, illetve infúziós oldatok alakjában történik, tv (mellett elsősorban az olyan oldatok jönnek tekintetbe, melyek az említett vegyületek sóit tartalmazzák. Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik azok az enterális úton, mint pl. orálisan vagy rektálisan, illetve pirenterálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítása is, melyek valamely (1) általános képletű vegyületből vagy a sóképző tulajdonsággal rendelkező (I) általános képletű vegyidet valamilyen gyógyszerészeti szempontból elfogadható sójából terápiásán hatásos n ennyiséget tartalmaznak, adott esetben valamilyen g/ógyszerészetileg alkalmas hordozóanyaggal vagy ilyen herdozóanyagokból álló keverékkel együtt. A hordozóanyagok szervetlen vagy szerves és szilárd, vagy folyékony halmazállapotú anyagok lehetnek. A megfelelő adagolási egységek, különösen az orális beadás céljaira alkalmas készítmények, mint pl. a drazsék, a tabletták vagy a kapszulák előnyösen kb. 50 mg - kb. 530 mg-ot, különösen kb. 100 mg - 400 mg-ot tartalmaznak az (I) általános képletű vegyület(ek)ből vagy a sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyület g /ógyszerészetileg elfogadható sójából, a gyógyszerészeti szempontból alkalmas hordozóanyagokkal együtt. Alkalmas hordozóanyagok elsősorban a töltőanyagok. Ilyenek például a cukorféleségek, mint pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit és a szorbit; a cellulózkészítmények és/vagy kalcium-foszfátok, mint pl. a trikalc um-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát; továbbá a kötőanyagok, mint pl. a keményítőcsirizek, melyeket kakoricakeményítőből, búzakeményítőből, rizskeményítóből vagy burgonyakeményítőből lehet készíteni, a zselatin, a traganat, a metilcellulóz és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegítő szerek, így a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboxilmetil-keményítő, a térhálósított polivinilpirrolidon, az agar, az alginsav v így valamilyen sója, mint pl. a nátrium-alginát. A segédaiyagok közül elsősorban a csúszásszabályozó- és kenőa íyagokat említjük meg, ilyen pl. a kovasav, a talkum, a sztearinsav és sói, így például a magnézium-sztearát vigy a kalcium-sztearát és/vagy a polictilénglikol. A drazsémagokat megfelelő bevonattal látjuk cl, ezek a lőtt esetben a gyomorsawal szemben ellenállók lehetnek. Ezekhez a bevonatokhoz - egyebek mellett - tömény cukoroldatokat használunk, melyek adott esetben még gumiarábikumot, talkumot, polivinilpirrolidant, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot is tartalmaznak, de megfelelő szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkot is alkalmazhatunk. A g vomorsawal szemben ellenálló bevonatok készítéséhez a; erre alkalmas cellulózszármazékok, így pl. az acetilcellulóz-ftalát vagy hidroxípropil-metilcellulóz-ftalát oldatát használjuk. A tablettákhoz illetve a drazsébevonatokhoz színezékeket vagy pigmenteket is lehet alni, pl. a különböző hatóanyagtartalmú készítmények a honosítása vagy megjelölése céljából. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a zselatinból készült összedugható kapszulák, 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
