191429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavamidok szubsztituált tiazolidinil-észtereinek előállítására
1 191 429 2 valamint a zselatinból és valamilyen lágyítóból, így pl. glicerinből vagy szorbitból készült lágy, zárt kapszulák. Az összerakható kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában tartalmazzák, ami pl. valamilyen töltőanyaggal, így laktózzal, vagy valamilyen kötőanyaggal, így keményítőféleségekkel és/vagy csúsztatószerekkel, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal készült, és adott esetben stabilizálószerekkel lehet összekeverve. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamilyen alkalmas folyadékban, így folyékony zsírokban (olajokban), paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva és az ilyen oldatok vagy szuszpenziók is tartalmazhatnak stabilizálószereket. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményként például a szuppozitóriumok jönnek tekintetbe; ezek a hatóanyag és valamilyen szuppozitórium-alapmassza kombinációjából állnak. Szuppozitórium-alapmassza céljaira alkalmasak pl. bizonyos természetes eredetű vagy szintetikus trigliceridek, egyes paraffin szénhidrogének, polietilénglikolok és magasabb molekulasúlyú alkanolok. Alkalmazhatunk még zselatin-végbélkapszulákat is, ezek a hatóanyag és egy alapmassza kombinációját tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként például folyékony trigliceridek, polietilénglikolok vagy paraffin szénhidrogének jönnek tekintetbe. Parenterális alkalmazásra elsősorban a vízoldható formában, mint például vízoldható só formájában lévő hatóanyag vizes oldata alkalmas. Alkalmasak még a hatóanyagból készített szuszpenziók, így a megfelelő és injekciós úton beadható olajos szuszpenziók is, melyek előállításához alkalmas lipofll oldószereket vagy vehikulumokat, mint pl. zsirjeÛegû olajokat, példának okáért szezámolajat vagy szintetikusan előállított zsírsav-észtereket, mint pl. etil-oleátot, vagy triglicerideket használunk. További parenterális gyógyszerkészítmények az injekciós úton beadható vizes szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, mint pl. nátrium-karboximetil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, valamint adott esetben még valamilyen stabüizátort is tartalmaznak. A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagukban véve ismert módszerekkel, így például a szokásos keverési, granuláló, drazsirozó, oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, az így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, majd a keverékből, illetőleg a granulátumból — kívánt és szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzátétele után — tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az alábbiakban következő példák a fentiekben leírt találmányt közelebbről megmagyarázzák, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. Példa 33 g (0,10 mól) 5-hidroxi-3-metil-2-[[5-metil-3-(2- metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-tiazolidinon és 43 ml etil-diizopropil-amin 250 ml metiléndikloriddal készített oldatához keverés közben 23,6 g (0,15 mól) foszforsav-klorid-dimetil-amid-metil-észtert csepegtetünk. A reakciót 25 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat folytatjuk, majd az elegyhez 100 ml 0 °C-os 6 vizet adunk. 5 percig tartó erőteljes keverés után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vízsugárszivattyúva) létesített vákuumban bepároljuk. így maradékul foszforsav-dimetil-amidmetiI-észter-[3-metiI-2-[[5-metiI-3-(2-metil-aIlil)-4-oxo-2- tiazolidinilidén] -hidrazono] -4-oxo -5 -tiazolidiníl] -észtert kapunk. Olvadáspont: 126-128 °C. IR (CH2CI2) : 1735 (s), 1610 (s), 1375 (m), 1320 (m), 1045 (m),995 (s) cm * és mások. 2. Példa 45 g (0,10 mól) foszforsav-dimctil-amid-metil-észlcr[3-metil-2-ll5-metil-3-(2-metil-allil)4-oxo-2-tlazolidinilidén] -hidrazono] -4-oxo -5 - tiazolidiníl] -észtert tisztított niirogénatmoszféra alatt feloldunk 100 ml dioxánban és ehhez keverés közben 22 g (0,30 mól) terc-butilamínt adunk. Az elegyet összesen 15 órán át 50 C hőmérsékleten keverjük, a termék kb. 12 óra elteltével kezd kiválni. A reakcióelegyhez 100 ml dietil-étert adunk. A foszforsav-dimetil-amid-[3-mctil-2-[[5-metil-3- (2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidiníl]-észter terc-butil-ammóniumsója kiválik az elegy bői, ezt leszívatjuk és kevés dietil-éterrel utánamossuk. Olvadáspont: 184 °C (bomlás). IR (KBr): 1730 (s), 1605 (ss), 1375 (in), 1315 (m), 1220 (s), 1060 (s), 1015 (m), 990 (m) cm 1 és mások. 3. Példa 50,8 g (0,10 mól) foszforsav-dímetil-amid-[3-metíl-2- [[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter-terc-butil-ammóniumsót feloldunk 250 ml jégecetben és ehhez 15 perc leforgása alatt, keverés közben hozzáadunk 20 ml jégecetben oldott 9,90 g (0,103 mól) metánszulfonsavat. A termék kiválása azonnal megkezdődik. Az elegyet még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a foszforsavdimetilamid-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2- tiazolidinilidén] -hidrazono] -4-oxo-5-tiazolidinil]-észtert leszívatjuk és azt 50 ml jégecettel és 150 ml dietil-éterrel utánamossuk. 4. Példa 4,4 g (0,01 mól) foszforsav-dimetil-amid-[3-metil-2- [[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-ósztert feloldunk 50 ml metanolban, majd az oldathoz keverés közben 0,23 g (0,01 mól) nátriumból és 5 ml metanolból készített nátrium-metoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez ezután dietil-étert adunk, ennek eredményeképpen kiválik a foszforsav-dimetil-amid-[3-metil-2-[l5-metil-3-(2-metilallil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinilj-észter nátriumsója. Ezt leszívatjuk, kevés dietiléterrel utánamossuk, majd 15 óra hosszat, Igen nagy vákuumban, 50 °C-on megszárítjuk. IR (KBr): 1730 (s), 1615 (s), 1430 (m), 1385 (s), 1325 (m), 1240 (s), 1075 (s), 1020 (m), 990 (m), 840 (in), 750 (m), 735 (m) cm-1. 5 10 15 20 25 3C 35 40 4Í5 50 55 eo (15
