191429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavamidok szubsztituált tiazolidinil-észtereinek előállítására
1 191 4 29 2 így például alkálifémsóira vonatkozik. Ezek közül kiemeljük a foszforsav-dimetil-amid-metilészter-[3-metil-2-[[5- metiI-3-(2-metil-allil)4-oxo-5-tiazolidinilidén]-hidrazoiio]- 4-oxo-5-tiazolidinil]-észtert, a foszforsav-dimetil-amid[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)4-oxo-2-tiazolidin-ilidén]-hidrazono]4-oxo-5-tiazolidinil]-észtert és ennek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, így a megfelelő alkálifémsók, mint például a nátriumsóját, továbbá a 3 -metil-2-[ 3 -metil-2-[[5 -metil-3-(2-metil-allil)4-oxo-2- tiazolidinilidén]-hídrazono]4-oxo-5-tiazolidin-oxi]-2-oxo- 1,3,2-oxaza-foszfolidint és a 2-[3-allil-2-[[3-metil-4-oxo- 2 - tiazolidinilidén] -hidrazono] -4- oxo-5 - tiazolidin- oxiJ-3- metil-2-oxo-1,3,2-oxaza-foszfolidint. Az (I) általános képletű új vegyületeket önmagában véve ismert eljárásokkal lehet előállítani. Az említett vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletíí vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és az így kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R7 1-4 szénatomos alkilcsoport, kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amelyben R7 hidrogénatomot jelent és/vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott sót szabad vegyületté vagy másféle sóvá alakítjuk át, és/vagy kívánt esetben a fenti eljárással kapott olyan (1) általános képletű vegyületeket, melyekben az R7 helyettesítő hidrogénatomot jelent, ezen vegyületek valamilyen sójává alakítjuk át. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek például a 2 405 395 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratból ismertek, vagy az abban leírt eljárással analóg módon előállíthatok. Az (V) általános képletű vegyületekben X0 egy reakcióképes, funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot jelent. X0 jelentése különösképpen például egy szervetlen, vagy egy szerves savval észterezett hidroxilcsoport, vagy egy éterezett hidroxilcsoport lehet. Ilyenek például a hidrogén-halogenidekkel, vagy az aril- vagy alkánszulfonsavakkal, mint pl. p-toluolszulfonsawal, metánszulfonsawal vagy etánszulfonsawal észterezett hidroxilcsoport, illetve például az alifás, cíkloalífás, aromás vagy aralifás csoportokkal, így valamilyen megfelelő, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoporttal éterezett hidroxilcsoport. Az utóbbiak lehetnek - többek között — aril-oxi-csoportok, mint pl. a fenoxicsoport vagy a pnitro-fenoxi-csoport, aril-(rövidszénláncú)alkoxi-csoportok, így különösen a benzil-oxi-csoporl vagy a p-nitro-benzil-oxi-csoport, továbbá rövidszénláncú alkenil-oxi-csoportok, mint pl. az allil-oxi-csoport, még továbbá egy rövidszénláncú alkoxicsoport, mint pl. a metoxicsoport, de az X0 csoport különösen egy halogénatomot, így brómatomot és mindenekelőtt klóratomot jelent. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy azokat az ismert vegyületekkel analóg módon elő lehet állítani. A (II) és az (V) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen valamilyen inert, különösen aprotikus szerves oldószerben, mint például metilén-dikloridban, acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban valósítjuk meg és amennyiben X0 észterezett hidroxilcsoport, úgy a reakciót előnyösen egy savmegkötő szer jelenlétében folytatjuk le. Savmegkötő szerként szerves bázisokat, igy például tri-(rövidszénláncú)alkil-aminokat, mint pl. etil-diizopropil-amint vagy trietil-amint, továbbá például piridint vagy imidazolt, 4 vagy pedig alkálifém-(rövidszánláncú)-alkoxidokat, mint pl. nátrium-metoxidot vagy -etoxidot használunk, de alkalmazhatunk ilyen célra szervetlen bázisokat is, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot, vagy a reakciót egy bázisos ioncserélő jelenlétében folytatjuk le. A reakció-hőmérsékletet például kb. —10 “C és kb. 100 °C között választjuk meg és előnyösen szobahőmérsékletre vagy kissé felemelt, illetve kissé csökkentett hőmérsékleten, példának okáért kb. 0 °C és kb. 40 °C között dolgozunk és szükséges esetben a reakciót zárt edényben és/vagy valamilyen inert gázatmoszféra alatt, igy például nitrogénatmoszféra alatt valósítjuk rneg. Az (I) általános képletű vegyületek átalakítása másféle (I) általános képletű vegyületekké A találmány szerint? eljárással kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel másféle (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át. így azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben X egy rövidszénláncú alkoxiesoportot, különösen metoxiesoportot képvisel, ezt az X helyettesítőt hidroxilcsoporttá lehet átalakítani. Az átalakítást úgy végezzük, hogy az előbb említett vegyületeket valamilyen alkalmas nukleofil reagenssel reagáltatjuk, mimeliett az utóbbiak előnyösen egy éterezhető hidroxilcsoportot vagy különösen merkaptocsoportot, illetve egy helyettesíthető aminocsoportot tartalmaznak, a kvaternerezhető aminocsoportot is beleértve. Ilyen reagensek - többek között - az adott esetben helyettesített tiofenolát-vegyületek, így a tiofenol valamilyen szervetlen vagy szerves bázis, mint pl. trietil-amin jelenlétében; egy alkalmas szutfid, mint pl. a dimetil-szulfid valamilyen szulfonsav, így metil-szulfonsav jelenlétében; az alkalmas karbamid - vagy különösen tiokarbamid - vegyületek, mint pl. a tiokarbamid; továbbá az alkalmas, előnyösen a szterikusan gátolt aminvegyületek, így a megfelelő rövidszénláncú alkil-aminok, mint pl. a tercbutil-amín, a tri-(rövidszénIáncú)-alkil-aminok, mint pl. a trimetil-amin, valamint az N-(rövidszénláncú)-alkil morfollnok vagy -tiomorfolinok, mint pl. az N-metilmorfolin, végül a piridin. Egy további lehetséges átalakítás abból áll, hogy X helyettesítőként rövidszénláncú alkoxiesoportot, különösen metoxiesoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket átalakítunk X helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké és ezt Ha!Si(R)3 általános képletű halogénszílánokkal végzett reakcióval, majd az elsődleges reakciocermék — vagyis a kapott szílil-észter - hidrolizálásával valósítjuk meg. Mind a HalSi(R)3 általános képletű halogén-szilánokat, mind ezen reagensek alkalmazását az előbbiekben már ismertettük. Ezen túlmenően a fent nevezett (I) általános képletű észterekből megkaphatjuk a megfelelő (I) általános képletű savakat (X jelentése hidroxilcsoport), amennyiben valamilyen (I) általános képletű rövidszénláncú alkil-észtert (X jelentése rövidszénláncú alkoxicsoport), különösen metil-észtert fázistranszfer-körülmények között dezalkilezünk. Erre a célra reagensként alkálifémhalogenidek, így pl. nátrium-klorid vagy nátrium-bromid és/vagy kvaterner ammóniumsók, mint pl. benzil-trletil-ammónium-klorid vagy -bromid jönnek tekintetbe. A halogénaniont ékvimoláris mennyiségben kell aikal-5 10 15 2C 2F> 30 35 43 45 50 55 00 05
