191429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavamidok szubsztituált tiazolidinil-észtereinek előállítására
1 191 429 2 tumor Hank-oldattal készített szuszpenziójából, nőstény patkányoknak (Fischer) szubkután vagy intramuszkulárisan beadva]; egerek szubkután átültetett B 16-melanómáján [transzplantátum :0,2 ml Hank-oldattal készített daganat-szuszpenzió, szubkután]; valamint patkányok 7,12-dimetil-benz[ajantracénnel (DMBA) indulált emlőkarcinómáján. Az utóbbi kísérletnél a daganatot 1 ml szezámolajban lévő 15 mg DMBA perorális beadásával indukáltunk 50 napos nőstény Sprague-Dawley patkányokon, amikoris 6—8 héttel később multiplex daganatok keletkezését lehetett megállapítani. így például a multiplex, hormonfüggő, DMBA-val indukált emlődaganatos patkányoknál (Sprague— Dawleyféle nőstények) a találmány szerinti vegyöletekkel, mint pl. a foszforsav-dimetil-amid-metil-észter-[3-metil- 2-[[5metil-3-(2-metil-alIil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazoIidiniíj-észterreI (1. Példa) és a foszforsav-dimetil-amid-[3-mctil-2-[[5-metil-3-(2-metil-alli!)-4-ox 0-2-tiazo]idinilic!én]-lii(írazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]észter nátriumsójávai (4. Példa) végzett kezelés eredményeképpen a tumor növekedésének jelentős gátlását és a tumor visszafejlődését tudtuk kimutatni. Az adagolás 30X25 mg/kg orálisan, illetve 30X10 mg/kg szubkután; az alkalmazott módszer pedig K. H. Schmidt-Ruppin és szerzőtársai, Experientia, 29, 823—825 (1973) metodikája volt. Mind az orális, mind a szubkután kezelés tartósan meggátolta újabb daganatok kifejlődését. A szubkután transzplantált B 16-melanoma növekedését egereken a találmány szerinti vegyületekkel végzett kezelés igen erősen gátolta. A kezelés összesen 10 alkalommal (hetenként ötször, két héten keresztül) történt, 250 mg/kg, illetve 125 mg/kg orálisan beadott vegyülettel és a gátlás mértéke például foszforsav-dímetii-amidmetil-észter-[3-metil-2-[[5-metil-3-(2-metil-allil)-4-oxo-2- tiazolidini!idén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazoiidini!]-észter alkalmazása esetén 53 %, illetőleg 42% volt. Erős daganatellenes hatásukhoz képest a találmány szerinti vegyületek toxicitása és mellékhatásai csekélyek, vagy legfeljebb mérsékeltnek mondhatók. így a foszforsav-dimetil-amid-metil-észter-[3-metil-2-[[5-met;13-(2-metil-allil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-hidrazono]-4-oxo-5-tiazolidiniJ]-észter egyszeri maximális tolerált dózisa egereken 1250—2500 mg/kg (p. o.) és 500—1250 mg/kg (i. p.). A foszforsav-dimetil-amid-[3-mctil-2-[[5-metil-3-(2-inetilallil)-4-oxo-2-tiazolidinilidén]-liidrazono]-4-oxo-5-tiazolidinil]-észter nátriumsójának esetében ez az érték mind az orális, mind az intraperitoneális alkalmazásnál 2500 mg/kg felett van. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyieteket ennélfogva önmagukban, vagy különösen gyógyszerkészítmények formájában, hormonoktól függő és hormonoktól független daganatos betegségek kezelésére lehet alkalmazni melegvérűeken. Különösen alkalmasak az emlőkarcinóma és a prosztatakarcinóma kezelésére, amit a terápiásán hatásos dózis enteráiis — főleg orális — vagy parenterális úton történő beadásával valósítunk meg. A találmány főleg az olyan (I) általános képletű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóira vonatkozik, ahol az R( és R2 helyettesítők közül az együk egy 3 vagy 4 szénatomos és a 2,3-helyzetben telítetlen alkenilcsoport vagy alkinilcsoport, míg a másik egy ugyanilyen csoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; R3 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport; R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyszeresen vagy kétszeresen halogénezett 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport; X egy -OR7 vagy egy -NR8R9 általános képlei csoport, melyekben R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R8 és R9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportct jelent; vagy pedig az R6 helyettesítő az R7 vagy az R3 helyettesítővel együtt 2—4 szénatomos alkiléncsoportot alkot. A találmány különös módon azokra az (I) általános képletű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek cs sóira vonatkozik, ahol az Rj és R2 helyettesítők közül az egyik allilcsoport, 1-metil-allil-csoport, 2-metil-allil-csoport vagy 2-propinil-csoport, míg a másik valamelyik előbb felsorolt csoportot vagy metilcsoportot jelent; 113 és R4 egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy n etilcsoport; Rs és R6 jelentése egymástól függetlenül h drogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy klóratommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített 1 -4 szénatomos alkilcsoport; X egy ~OR7 vagy egy -NR8R9 általános képletű csoport, melyekben R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R8 és P9 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 s::énatomos alkilcsoportot jelent; vagy pedig az R6 helyettesítő az R7 vagy az R8 helyettesítővel együtt 2-4 sr.énatomos alkiléncsoportot alkot. A találmány elsősorban azokra az (1) általános képit tű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóira vonatkozik, a íol Rt és R2 közül az egyik alliícsoportot vagy 2-metiladil-csoportot, míg a másik metilcsoportot jelent; R3 Hdrogénatom vagy metilcsoport; R4 hidrogénatom; F s és R6 egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport vagy 2-kíór-ctil-csoport; X egy —OR7 vagy egy - NR8R9 általános képletű csoportot képvisel, melyekben R7, R8 és R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy pedig R6 az R7 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az O-P-N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot, illetve R6 az R8 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely az N—P—N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt alkot. A találmány legelsősorban azokra az (I) általános b éple tű vegyületekre és ezek közül az R7 helyettesítőb ént hidrogénatomot tartalmazó vegyületek sóira vonatkozik, ahol az R, és R2 helyettesítők közül az egyik ailiicsoportot vagy 2-metil-al!il-csoportot és a másik í leíilcsoportot jelent; R3 hidrogénatom vagy metilcsoport; R4 hidrogénatom; R5 és R6 metilcsoport; X jelentése -OR7 általános képletű csoport, melyben R7 hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy pedig R6 az R7 helyettesítővel együtt etiléncsoportot jelent, amely r 7 O-P-N atomcsoporttal együttesen egy öttagú gyűrűt ; lkot. Mindezeken túlmenően a találmány az (I) általános képletű vegyületek tiszta optikai antipódjaira, továbbá íz ilyen optikai antipódokból álló elegyekre, mint például a racemátokra és a diasztereomer-elegyekre is vonatkozik. A találmány kiemelkedően a kiviteli példákban leírt vegyületekre és sóikra, főleg a sóképzésre alkalmas vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóira, 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
