191429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsavamidok szubsztituált tiazolidinil-észtereinek előállítására
1 191 429 2 A találmány foszforsnvamklok helyettesített tiazolidinil-észtereire és ezen vegyületek sóira vonatkozik, mely vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új vegyületek. Az említett új hatóanyagok, továbbá az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítási eljárása is a jelen találmány tárgy álioz tartozik. A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg — ebben a képletben Rí és R2 közül az egyik egy 3 vagy 4 szénatomos, és a 2,3-helyzetben telítetlen alkenil- vagy alkinilcsoport, míg a másik egy ugyanilyen csoport vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R3 ésR4 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent; R5ésR6 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; X jelentése -OR7 vagy —NR8R9 általános képletíí csoport, ahol R7 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; Rb és R9 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy pedig R6 az R7 vagy az R8 helyettesítővel együtt egy olyan 1—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal van megszakítva. A találmány tárgyához tartoznak még az R7 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett sói, különösen az ilyen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói. Az (I) általános képletű vegyületekben a 2,3-helyzetben telítetlen R( és/vagy R2 alkenil- vagy alkinilcsoport például egy megfelelő rövidszénláncú alkenilcsoport, mint például allilcsoport, 1-metil- vagy 2-metil-allilcsoport, illetőleg egy megfelelő rövidszénláncú alkinilcsoport, mint például 2-propinil-csoport lehet. A rövidszénláncú alkilcsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz és ennek megfelelően például propilcsoport, 2-propil-csoport, butilcsoport vagy izobutilcsoport, de mindenekelőtt etilcsoport és legelsősorban metilcsoport lehet. A „halogénezett rövidszénláncú alkilcsoport” kifejezés alatt legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó olyan csoportokat értünk, amelyek az I-, 2-, 3- vagy ezeknél magasabb pozíciószámú helyzetben egyszeresen vagy többszörösen, előnyösen egyszeresen vagy kétszeresen halogénezettek, így például brómozva vagy előnyösen klórozva vannak. Ilyen csoportok például a klór-propilcsoportok, mint például az 1-klór-propil-, a 2-klór-propil- és a 3-klór-propil-csoport, különösen a klór-etil-csoportok, mint például az 1-klór-etil- vagy a 2-klór-etil-csoport, továbbá a diklór-etil-csoportok, így az 1,1-diklór-etil-, az 1,2-diklór-etil- vagy a 2,2-diklór-etll-csoport, valamint a klór-nretil-csoport. A rövidszénláncú alkenilcsoport legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz és a kettős kötés előnyösen az 1-helyzetnél magasabb pozíciószámban van. Ilyen csoport példának okáért az allilcsoport, az l-metil-allil- vagy a 2-metil-allil-csoport, a but-2-en-l-il-csoport, de megemlítjük az 1-metil-vinil- és a 2-metil-vinil-csoportot is. 2 Amikor R6 az R7 vagy R8 szubsztitucőssel együttesen rövidszénláncú alkiléncsoportot jelent, amely adott esetben oxigénatommal, kénatommal vagy nitrogénatommal megszakítva is lehet, úgy ez a csoport előnyösen 4 láncbeli atomot tartalmaz. Ezekre példaképpen az 1,4-butilén-csoportot, a 3-oxa-l,4-pentilén-csoportot, a 3-tia-l,5-pentilén-csoportot, vagy a 3-aza-l,5-pentiléncsoportot említjük. Abban az esetben, ha az R6 helyettesítő az R7 helyettesítővel együtt egy rövidszénláncú alkiléncsoportot alkot, úgy ez a két heteroatomol előnyösen 2-4 szénatommal választja el egymástól és a szóban forgó csoport például 1,4-butiléncsoport, 1,3-proniléncsoport vagy elsősorban 1,2-cliléncsoport lehet. így Rs és R7 az N—P—0 atomcsoportot is figyelembe véve például egy helyettesített perhidro-1,3,2-oxaza-foszfepint vagy perhidro-l,3,2-oxaza-foszforint, de elsősorban 1,3,2-oxazafoszfolidint jelent. Az R6 helyettesítő az Ra helyettesítővel együtt ugyancsak egy Alk rövidszénláncú alkiléncsoportot képezhet, ez a csoport a két nitrogénatemot előnyösen 2—4 szénatommal választja el egymástól. Ilyen csoportként például az 1,4-butiléncsoportot, az 1,3-propiléncsoportot és elsősorban az 1,2-etiléncsoportot említjük meg, így R6 és R8 az N—P—N atomcsoport figyelembevételével például egy helyettesített perhidro-1,3,2-diazafoszfepint vagy perhidro-1,3,2-diaza-foszforint, de elsősorban 1,3,2-diaza-foszfolidint jelent. A sóképzésre alkalmas (I) általános képletű vegyületek — vagyis ahol X jelentése hidroxilcsoport - bázisokkal képezett sói például fémsók, így alkálifémsók, mint pl. kálium- vagy nátriumsók, vagy alkáliföldfémsók, mint pl. magnézium- vagy kalcíumsók, továbbá ainmőniumsók, valamint primer, szekunder vagy tercier (egy vagy több egyenérték sav lekötésére képes) szerves bázisokkal, mint pl. etil-aminnal, 2-amino-etanollal, dietil-aminnal, imino-dietanolial, trietil-aminnal, 2-(dietil-amino)-etanollal, niírilo-írietancllai vagy piridinnel, illetőleg 1,2-etán-diaminnal képezett sók lehetnek. Előnyösek a megfelelő, gyógyszerészeti szempontból elfogadható, nem toxikus sók. Az (I) általános képletű vegyületeknek az a szénatomja, amely az R4 helyettesítővel van helyettesítve, továbbá az R3 helyettesítőt hordozó szénatom, amennyiben R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, aszisnmetrikusan szubsztituált szénatom. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek izornerelegyek, így például racemátelegyek (diasztereomerek elegye) formájában, vagy tiszta izomerek, mint például tiszta racemátok, illetve optikai antipódok alakjában egyaránt előfordulhatnak. Az (1) általános képletű vegyületek és ezen vegyületek sói újak és értékes farmakclógiai tulajdonságokkal, különösen daganatellenes hatással rendelkeznek. A daganatgátló hatást állatkísérletekben mutattuk ki, például 10-250 mg/kg hatóanyag orális vagy parenterális, mint pi. intraperitoneáiis vagy szubkután beadásával. Ezt elvégeztük például egerek Ehrlich-karcinómáján [trnnszplantátum: 1X106 sejt (ascites) intraperitoneálisan, nőstény NMRI-egereknek]; patkányok Walker-256-karcinoszarkómáján [transzplantátum :0,5 ml a szolid tumor Hank-oldattal készített szuszpenziójából, hím Wistar-patkányoknak szubkután vagy intramuszkulárisan beadva]; patkányok.R 3240 AC jelű átültethető emlőadenokarcinómáján [transzplantátum : 0,5 mi a szolid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5E 60 65
