191408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imino-tiazolidin származékok előállítására
1 J9J 408 2 0 °C körüli hőmérsékleten néhány órán át keverjük. A terméket a megfeleld só formájában kristályosán izoláljuk. A találmány szerinti vegyületek kiemelkedő aktivitást mutatnak antidepresszáns, antiparkinson, antiepileptikus és spazmoütikus tesztekben, fenti hatásokhoz közepes fájdalomcsillapító hatás is társul. Vizsgálati módszerek: 1. Akut toxicités egéren CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli, 18—22 g súlyű fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 6 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk. Csapvizet, standard egértápot ad libitum fogyaszthatnak az állatok. A toxicitási adatokat Litchfield—Wilcoxon-módszerrel határoztuk meg. 2. Tetrabenazin-ptózis-antagonizmus egéren 10—10 egérből álló csoportokat kezeltünk, per os, a vegyületek dózisaival, a kontroli-csoport a megfelelő vivőanyagot kapta per os. 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30-60—90-120 perc után számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat. Értékelés: az összes mérés alapján ptózis-átlagot számítunk csoportonként és a kontroll állatoktól való eltérést (gátlás) százalékban fejezzük ki. Az adatok alapján ED50 értéket számítunk. 3. Reserpin-ptózis-antagonízmus egéren 10—10 egérből álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se. 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyag dózisát, a kontroll állatoknak pedig a vivőanyagot. 60 és 120 perc múlva számláltuk a csoportokban a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózis-tesztnél megadott módon végeztük. 4. Yohimbin-toxicitás-teszt egéren Vizsgálatainkat Quinton módszere szerint végeztük. 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk vivőanyaggal, illetve a vegyületek dózisaival. A subletális dózísú Yohimbint 1 óra múlva adagoltuk az egyes csoportoknak, 20 n\l/kg volumenben ip. Ezt követően 1 és 24 óra múlva számláltuk az elhullott állatokat. 5. Nikotin-görcs gátlása Vizsgálatainkat fehér egereken Stone módszerével végeztük. Az orális kezelés után 1 órával 1,4 mg/kg nikotint injiciáltunk iv. és regisztráltuk a létrejött görcsöket, valamint a lethalitást, a kezelt és a kontroll csoport állatainál. 6. Pentetrazol-görcs gátlása Vizsgálatainkat Banziger és Hane módosított módszerével fehér egereken végeztük. 6 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatása kialakuló hátsóvégtagi tónusos extensorgörcsöket. A vegyületek orális dózisait a pentetrazol előtt 1 órával adagoltuk. 7. Maximális elektroschock gátlás Vizsgálatainkat Swinyard szerint 20-25 g-os fehér egereken végeztük. Corneáüs elektródokon keresztül 50 Hz, 45 mA, 0,4 sec paraméterű áramütést alkalmaztunk. Az antikonvulzív hatás kritériumának a hátsóvégtagi tónusos extensor görcsének teljes gátlását vettük. A vizsgálandó anyagot, illetve a vivőanyagot az elektroschock adása előtt 1 órával orálisan adagoltuk. 8. Antiperisztaltikus hatás egéren A vegyiilet antiperisztaltikus hatását Stickncy és munkatársai módszerével, 20-25 g súlyú fehér egereken vizsgáljuk. A vegyidet dózisait 60 perccel a 10%-os szénszuszpenzió előtt orálisan adagoljuk. A kontroll állatokat azonos időben és módon fiziológiás sóoldattal, illetve egyéb vivőanyaggal kezeltük. Az egereket 20 perccel a szén adagolása után leöljük és mérjük a teljes, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát. A kontrolihoz viszonyított %-os gátlást számoljuk. Pozitív esetként kezeljük, ha a szénszuszpenzió nem éri el a teljes bélhossz 50%-át, az így transzformált értékekkel ED50 értéket számítunk. 9. Fájdalomcsillapító hatás egéren (Writhing-teszt) Vizsgálatainkat Newbould módosított módszerével végezzük fehér egereken. 0,75 %-os koncentrációjú ecetsavat adagolunk ip. 20 ml/kg térfogatban, majd 5—10 perc között számoljuk a jellegzetes „Writhing” eakciókat a kezelt és kontroll állatoknál. A kontrolihoz viszonyított %-os gátlást értékeljük. A találmány szerinti legértékesebb vegyületek az alábbiak: 1. 3-(2-amino-4-klór-fenil)-2-imino-tiazolidin • 2HC1 2. 3-(2-amino-5-klór-fenil)-2-imino-tiazolidin • 2HC1 3. 3-(2-amino-4-klór-fenil)-2-irnino-4-metil-tiazolidin • 2HC1 4. 3-(2-amino-4-trifluornietil-fenil)-2-imino-tiazolidin • HC1 5. 3-(4-klór-2-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin • HC1 6. 3-(2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-2-imino-tiazoüdin • HCl 7. 3-(2-amino-4-metoxi-fenil)-2-imino-tiazolidin • • 21C1 8. 3-(2-amino-4-klór-fenil)-2-imino-tiazolidin ■ dietánszulfonát 9. 3-(5-klór-2-nitro-fenil)-2-iminp-tiazolidin 13. 3-(2-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin 11. 3-(4-metoxi-2-nitro-feniI)-2-imino-tiazolidin ■ HBr Eredmények: 1. Táblázat LD50 mg/kg Tetrabenazin-ptózisantagonizmus ED50 mg/kg TI 1 700 18 39 2 800 25 32 4 1300 40 32,5 3 200 3 67 7 1200 16 75 8 1000 1,5 667 A mitriptilin 225 12 18,7 2. Táblázat Reserpin-ptózis-LD,o mg/kg antagonizmus EDS0 mg/kß TI 1 700 50 14 4 1300 34 38 3 200 3 67 8 1000 20 50 A mitriptilin 225 65 3,5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
