191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
kozóan lásd a 7. példában az a) — n) lépéseket) 7a-ciano- 15 ß, 16/3-metilén-20-spiroxa-4,9( 11 )-dién-3,21 -dionná. b) 400 mg 7a-ciano-20-spiroxa-4,9(l l)-dién-3,21- diont, melyet az a) lépés szerint állítottunk elő, 16 ml benzolban oldunk, 10 °C hőmérsékleten, 4,8 ml 20 súly/ / térfogat %-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át jéghú'tés közben keverjük. Az elegyet szobahőmérsékleten melegítjük, további 10 percen át keverjük, 8 ml benzollal hígítjuk, majd ismét 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Jégkonyhasó-eleggyel történő hűtés közben a reakcióelegyhez, melynek belső hőmérséklete maximálisan 10 °C, először 4,8 ml etil alkoholt, majd 48 ml vizet csepegtetünk, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. Az elegyet jéghideg, híg sósavval megsavanyítjuk, kloroformmal extraháljuk és a szerves fázist vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Hasonló módon alakítjuk át a 7a-ciano-150-16|3- metilén-20-spiroxa-4,9(l l)-díén-3,21-diont a megfelelő 7a- formil-15 0,1 60-mctilén-2O-spiroxa-4,9(l 1 )-dién-3,21 - dionná. c) A b) lépésben előállított nyers 7a-formil-20- spiroxa-4,9(l l)-dién-3,21-diont 20 ml acetonban oldjuk, 7—10 °C hőmérsékleten 1,9 ml 8 n vizes kénsavas krómtrioxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át jéggel történő hűtés közben keveijük. Az elegyet ezután jeges vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, és a szerves fázist egyszer vízzel mossuk, majd kétszer 40-40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített alkalikus extraktumokat jéghűtés közben 4 n sósavval megsavanyítjuk és 10 percen át állni hagyjuk. A tejszerű elegyből a terméket kloroformmal felvesszük, majd vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott amorf 3,21-dioxo-20-spiroxa-4,9(l l)-dién- 7a-karbonsavat további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. Hasonló módon nyeljük a 7a-formil-150,160-metiién-20-spiroxa-4,9(l l)-dién-3,21-dionból a 3,21-dioxo- 150,160-metilén-2O-spirQxa-4,9(l l)-dién-7a-karbonsavat. d) Éteres diazometán-oldatot csepegtetünk 235 mg 3,21-dioxo-20-spiroxa-4,9(l l)-dién-7a-karbonsav 2,35 ml metilén-kloriddal készített oldatához addig, míg a nitrogénfejlődés befejeződik. Az elegyet 20 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a sárga reakcióoldatot óvatosan bepároljuk, és a maradékot egyszer metilénklorid-éter-petroléter-elcgyből átkristályosítjuk, és így 7a-metoxikarbonil-20-spiroxa-4,9(ll)-dién-3,21- diont kapunk. Op.: 205-206 °C. Hasonló módon, 3,21 -dioxo-150,160-metilén-2O-spiroxa-4,9(l l)-dién-7a-karbonsavból kiindulva, a megfelelő metil-észtert állítjuk elő. 2. példa 3,9g 7a-metoxikarbonil-20-spiroxa-4,9(ll)-dién-3,21- dion, 1,95 g dikálium-hidrogén-foszfát, 5,85 ml triklóracclonitril, 17,5 ml 30%-os, vizes hidrogén-peroxidoldat és 89 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át intenzíven keveijük, további metilénkloriddal hígítjuk, egymás után 10 %-os káJium-jodidoldattal, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal, jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf nyersterméket szilikagélen vegzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel választjuk el, futtatószerként metilén-klorid-aceton 85:15 arányú elegyet alkalmazva. A fő foltot 100 ml ei il-acetáttal eluáljuk és bepároljuk. A kapott kristály os 9a,1 la-epoxi-7a-metoxikarboníl-20-spirox4-én-3,21- don, melynek olvadáspontja: 239—242 °C, azonos az 1 példa termékével. Kitermelés: 72%. 3. példa a) 13,0 g 3,21 -dioxo-20-spiroxa-4,9(1 l)-dién-7a-karbonsav (lásd az le) példát, 5,2 ml 1,5-diazabiciklo[5.4.0]uidec-5-én és 9,5 ml izopropil-broinid 80 ml benzollal készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben keverjük. Lehűtés után a reakcióelcgyhez 800 ml telített nítrium-klorid-oldatot adunk, és kétszer etil-acetáttal ectraháljuk. A szerves fázisokat egymás után híg sósavvei, híg uátrium-hidroxid-oldattal és telített náíriumkiorid-oldnttnl mossuk, szárítjuk és bcpároljuk. A nyers terméket kloroformban 30-szoros súlyú szilikagélen kromatografáljuk. Az egységes frakciók metilénkloridéter-elegyből történő átkristályosítás után3,21-dioxo-20- S )iroxa-4,9(l l)-dién-7a-karbonsav-izopropil-észtert adnak. Op.: 138-139 °C. Kitermelés: 48%. b) 0,2 g 3,21 -dioxo-20-spiroxa-4,9(1 l)-dién-7a-kartonsav-izopropil-észter 1,6 ml metilén-kloriddal és 0,4 ml t iklór-acetonitrillel készített oldatához 0,5 ml 1,1 g dikálium-hidrogén-foszfát 2,5 ml 30%-os hidrogén-peroxidcldatban történő oldásával készített oldatot adunk, najd 5 órán át 40 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután trvábbi 0,4 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldatot adunk lozzá, majd 21 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozási eljárás amorf, nyers terméket eredményez, melyet 50-szeres súlyú szilikagélen metilénl lorid-aceton 98 :2 eleggyel kromatografálunk. Az egységes frakciók metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályositásával 9a,1 la-epoxi-7a-izopropoxikarbonil-20- spirox4-én-3,21-diont kapunk. Op.: 207-209 °C. Kitermelés: 87%. 4. példa a) 7,2 g 3,21 -dioxo-20-spiroxa-4,9(1 l)-dién-7a karboiisav (lásd 1c) példa 2,88 ml l,5-diazabiciklol5.4.0jundec-5-én és 5,6 ml etil-bromid 43 ml benzollal készített szuszpenzióját 3 órán át visszafolyatás közben keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 400 ml telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után híg sósavval, híg nátriuin-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kloroformban 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az egységes frakciók metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítva 3,21-dioxo- 20-spiroxa4,9(l l)-dién-7a-karbonsav-etil-észtert erednényeznek. Op.: 128-129 °C. Kitermelés: 62%. b) 1,93 g 3,21-dioxo-20-spiroxa-4,9(l l)-dién-7a-karbonsav-etil-észter, 19,3 ml metilén-klorid, 2,89 ml tridór-acetonitril, 365 ml dikálium-hidrogén-foszfát és 3,68 ml 30%-os hidrogén-peroxid-oldat elegyét 6 órán it 40 °C hőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozási módszer után amorf nyersterméket kapunk, melyet 50-szeres mennyiségű szilikagélen metilénklorid-aceton 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
