191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 406 2 95:5 eleggyel kromatografálunk. Az egységes frakciókat metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk, és így 9a,lla-epoxi-7a-etoxikarbonil-20-spirox-4-én-3,21-diont kapunk. Op.: 177-179 °C. Kitermelés: 88 %. 5. példa 570 mg 3,21 -dioxo-20-spiroxa-4,9(1 l)-dién-7a-karbonsav (lásd le) példa 11,4 ml metilén-kloriddal készített oldatához 430 mg 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Jéggel történő hűtés közben az elegyhez addig adunk éteres diazo-metán-oldatot, mig további nitrogénfejlődés nem tapasztalható. A nietilcn-kloriddal hígított reakcióoldatot egymás után 10%-os kálium-jodid-oldattal, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és jéghideg, telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A gélszerű nyersterméket 100-szoros mennyiségű szilikagélen metilénklorid-aceton 96:4 eleggyel kromatografáljuk. A kapott 9a,lla-epoxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox-4-én-3,21-dion az 1. példa termékével azonos. Op.: 239— 241 °C (metilénklorid-éter-elegyből történő kétszeres átkristályosítás után). Kitermelés: 81%. 6. példa 980 mg 3,21 -dioxo-20-spiroxa-4,9(1 l)-dién-7a-karbonsav (lásd le) példa) és 735 mg 90%-os m-klór-perbenzoesav 19,6 ml metilén-kloriddal készített oldatát 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után 10%-os kálium-jodid-oldattal és 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk és jéghideg, 0,5 n nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel mossuk és fagyasztással szárítjuk.nA 7a-karbonsav porszerű nátrium-sóját 4,9 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, 1,9 ml izopropiljodidot adunk hozzá, és 16 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. A lehűtött reakcióé legyet jeges vízzel hígítjuk, és híg sósavval megsavanyítjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel utánamossuk és metilén-kloridban oldjuk, az oldatot szárítás után vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az olajos nyersterméket metilénkloridban oldjuk, semleges alumínium-oxidon átszűrjük és bepároljuk. így amorf 9a,l la-epoxi-7a-izopropoxikarbonil-20-spirox-4-én-3,21-diont kapunk, mely metilénklorid-éter-elegyből történő átkristályosítás után 207—209 °C hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 38%. 7. példa 15,7 g 60,70-metilén-2O-spiroxa-4,9(ll)-dién-3,21- dion 628 ml kloroformmal készített oldatához 11,3 g 80%-os p-nitro-perbenzoesavat adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, majd egymás után cgys/.cr 10%-os kálium-jodid-oldattal, egyszer 10%-os nátriumtioszulfát-oldattal és egyszer jéghideg, híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, és a szerves fázist szárítás után vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A megfelelő frakciókat 150-szeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol-etilacetát 8 83:20 elegyet alkalmazva, és így 9a,1 la-epoxi-6j3,7)3- mctilén-20-spirox-4-én-3,21-diont kapunk, mely mctilénklorid-éter-elegyből történő egyszeri átkristályosítás után 299—301 °C hőmérsékleten olvad. Kitermelés: 71%. Hasonló módon állíthatjuk elő a 6/3,7j3;l5/3,160-bisznetilén-20-spiroxa-4,9(l l)-dién-3,21-dionból a 9a,11ac poxi - 60,Iß ; 15/3.16/3 - hisz - metilén -20 - spirox-4-én -3,21- cíont. Op.: 255—256 °C. Kitermelés: 73%. Az alkalmazott kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő: A levegőnedvesség teljes kizárása mellett 30,4 g trimetil-szulfoxónium-jodid és 102 ml dimetil-szulfoxid elegyéhez 4,37 g 72 súly/térfogat%-os ásványi olajos íátrium-hidrid-szuszpenziót adunk, és az elegyet 1 órán it szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 7,80 g 20- ipiroxa-4,6,9(1 l)-trién-3,21-diont ÍJ. Med. Cliem., 6, 732—735 (1963)] adunk hozzá, és 7,8 ml dimetil-szulf□xiddal utánamossuk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Alapos keverés közben a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, híg sósavval megsavanyítjuk és kétszer etil-acetútta! extraháljuk. A szerves fázist egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal. majd ismét nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A nyersterméket 50-szeres menynyiségű szilikagélen kromatografáljuk és toluol-etilacetát 85 :15 eleggyel eluáljuk. Az oldószert lepárolva 60,70- metilén-20-spiroxa-4,9(ll)-dién-3,21-diont kapunk, melynek olvadáspontja metilénklorid-éter-elegyből történő kétszeri átkristályosítás után 174-178 °C. Hasonló módon állítunk elő 6/3,7/3 ;15/3,16/3-bisz-metilén-20-spiroxa4,9(l l)-dién-3,21-diont, 150,160-metilén- 20-spiroxa-4,6,9(1 1 )-trién-3,21 -dionból. Ez utóbbit a következőképpen állíthatjuk elő: a) 20 g 17a,20;20,21 bisz-metiléndioxi-pregn-5-én- 3/3,11/3-diol (lásd 3 409 610 számú USA-beli szabadalmi leírást) 150 ml piridinnel készített oldatát és 150 g ecetsav-anhidridet 1 órán át visszafolyatds közben forralunk. A lehűtött reakcióoldatot keverés közben 3000 g törtjégre öntjük, és a keverést folytatjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, majd levegőn szárítjuk és a nyers 3/3,11 0-diacetoxi-1 la ,20;20,21 -bisz-me tiléndioxi-pregn-5 - én-t tisztítás nélkül tovább alakítjuk. b) 20,3 g fenti,levegőn szárított 3,11-diacetátot külső, jeges vízzel történő hűtés és keverés közben részletekben 71 ml oldathoz adunk, melyet előzőleg úgy készítettünk, hogy 100 ml izopropil-alkohol, 48 g karbatnid és 9,6 ml víz elegyéhez körülbelül 0 °C hőmérsékleten 141 g hidrogén -fiuorid-gázt vezettünk. A reakcióelegyet jeges vízzel történő hűtés közben 1 órán át keverjük, óvatosan 142 g nátrium-szulfit 1015 ml vízzel készített oldatába öntjük, és 20 percen át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, lúg sósavval, jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A maradékot 10-szcrcs mennyiségű szilikagélen kromatografáljtik. Metilénklorid-aceton 95:5 eleggyel történő eluálás után az egységes frakciókat metilénklorid-metanoléter-elegyből átkristályosítva 30,1 l/3-diacetoxi-17or,21- dihidroxi-pregn-5-én-20-on-t kapunk, melynek olvadáspontja: 231-233 °C. c) 13,8 g fenti vegyület 207 mi dioxánban készített oldatához 69 g finoman porított mangán-dioxidot adunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 4f 50 55 60 05
