191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 40( 2 körülbelül 4:1, e's 1:4, előnyösen körülbelül 3:2 és 2:3 arányok között van. Mivel a közepes hatékony dózis minden egyes specifikus komponens esetén ismert vagy ismert gyógyászati vizsgálati módszerekkel meghatározható érték, szakember számára igen könnyű feladat a megadott határok között az egyes komponensek arányát a kezelendő személy alkatától, általános egészségi állapotától, korától, valamint nemétől függően megválasztani. Így például az ilyen kombinációs készítmények dózisegységenkcnt 5 -150 mg. főleg 10- 50 mg (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak A-komponensként, és B-komponensként például 10—100 mg, főleg 25—50 mg 2-klór-5-[3-hidroxi-l-oxo-izoindolil-(3)]-benzol-szulfonamidot vagy 4-(2-metilén-butiril)-2,3-diklór-fenoxi-ecetsavat, 5—50 mg, főleg 12—25 mg 6-klór-7-szulfamii-3,4- dihidro-1,2-benzo-tiadiazin-l ,1-dioxidot vagy 2-klór-4- furfurilamino-5-karboxi benzol-szulfonamidot, 2-20 mg, főleg 5—10 mg 2-fenoxi-3{3-{l-pirrolil)-propil]-5-karboxibenzol-szulfonamidot, 0,1 — 1,0 mg, főleg 0,25-0,5 mg 3 - ciklopentilmetil - 6 -klór -7 -szulf amil -3,4 - dihidro -1,2,4- benzotiadiazin-l,l-dioxidot vagy 2-fenoxi-3-butilamino- 5-karboxi-benzol-szulfonamidot, 100-400 mg, főleg 200 mg 4-tcnoil-2,3-dikIór-fcnoxi-ecctsavat és/vagy 5— 25 mg, főleg 10 mg racém (l-oxo-2-metil-2-fenil-6,7- diklór-5-indanil-oxi)-ecetsavat vagy ezen sav balraforgató formájának fele mennyiségét tartalmaznak. ödéma kezelésére közepesen súlyos esetben, például naponta 3—3 dózis egységet adagolunk, mely a hatóanyagot olyan mennyiségben tartalmazza, mely az előnyös adagolási érték felső határa körül mozog; közepesen súlyos, esszenciális hipertónia esetében például a kezelést 1-3 dózisegységgei végezzük, melynek hatóanyag-tartalma az előbbiekben előnyösként megadott érték alsó határánál mozog. A ,.gyógyszer” kifejezést olyan egységes összetételű, elválasztott adagolási formára alkalmazzuk, mely a gyógyászatban adagolásra alkalmas. A „dózisegység” kifejezés olyan egységes összetételű, különálló adagolási formát jelent, mely gyógyászati adagolásra alkalmas, és külön-külön mindegyik a találmány szerinti hatóanyag meghatározott mennyiségét tartalmazza, és mely 0,05-től körülbelül 2, előnyösen 0,1-tői körülbelül 1 napi dózisnak felel meg. A gyógyászati készítményekben alkalmazott hordozóanyagok önmagukban ismert anyagok. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előnyösen 0,1-99,5, főleg körülbelül 1-től körülbelül 90 súly % hatóanyagot tartalmaznak. Az (I) általános képletű hatóanyagok ajánlott napi dózisa 75 kg-os melegvérű esetén körülbelül 5-200 mg, előnyösen körülbelül 10-100 mg; ez azonban a fajtól, életkortól és az egyéni állapottól függően változhat, és a felső határt túl is lépheti. A találmány szerinti gyógyászati készítmények és gyógyszerek, továbbá dózisegységek előállítása önmagában ismert eljárásokkal történhet. Ilyen gyógyszeripari eljárások például a szokásos keverő-, granuláló-, tablcttázó-, drazsírozó-, oldó- és liofilizáló eljárások, melyek során adott esetben steril körülmények között dolgozunk, vagy egy közbenső terméket vagy a végterméket sterilizáljuk. Az (1) általános képletű vegyületek embernél és más melegvérűeknél a hiperaldoszteronizmus legkülönbözőbb formáinak leküzdésére használhatók. Az alkalmazás 6 során a találmány szerinti hatóanyagokat egy, vagy több hordozóanyaggal együtt gyógyszer formájában hatékony dózisban adagoljuk. A találmány szerinti hatóanyagokat lyen célokra enterálisan, például rektálisan, vagy - minienekelőtt — orálisan, vagy parenterálisan, főleg intravénásán adagolhatjuk. A találmány szerinti gyógyászati eljárás különösen előnyös változata az, melynek során \z (I) általános képletű vegyületet mint aldoszteronantagonizáió A szteroidkomponerist és az elektrolitkiválasztásra nem specifikus diuretikus B-komponenst egyidejűleg, illetve együttesen, főleg megfelelő gyógyászati készítmény vagy gyógyszer formájában adagoljuk. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük. A hőmérsékleti értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. Az olvadáspontok nem korrigáltak. A kitermelést az elméleti érték %-ában kifejezve adjuk meg. 1. példa 100 mg 7a inetoxikarbonil-20-spiroxa-4,9(l l)-dién-3,21-dión 2 ml metiién-kloriddal készített oldatához 75 mg 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk, és 18 órán át körülbelül 4 °C hőmérsékleten, majd további 7 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az eiegyet metiién-kloriddal hígítjuk, és egymás után 10%-os kálium-jodid-oldattal, 10%-os nátrium-tioszulfát-oldattal és jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és vízzel mossuk, szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf, nyers terméket szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk, futtatószerként metilén-klorid-aceton (85 :15) eiegyet alkalmazva. A fő foltot 100 ml ctil-acetáttal eluáljuk és bepároljuk. A kapott kristályos 9a, 1 la-cpoxi-7a-mctoxikarbonil-20-spirox-4- én-3,2 Î diont metilénklorid-éter-clegyböl átkristályosítjuk. Op : 239-241 °C. Kitermelés: 57.%. Hasonló módon eljárva alakítjuk át a 7a-meíoxi-karbonil-15|5,160-metilén-2O-spiroxa-4,9(l l)-dién-3,21-diont 9a, 1 la-epoxi-7a-metoxikarboni!-l 5/1,16/3-metilén-20-spirox-4-én-3,21-dionná. Op.: >300 °C. Kitermelés: 63%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 0,636 ml vízmentes hidrogén-cianid 6,44 ml benzollal készített jéghideg oldatához nedvesség kizárása mellett 1,5 órán át és jéghűtés és keverés közben 3,54 ml trietil-alumínium 9,66 ml benzolos oldatát adjuk, majd az eiegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott dietil-ahiminium-cianid-oldatot 2,0 g 20-spiroxa- 4,6,9(1 l)-trién-3,21-dion [J. Med. Chem., 6, 732-735 (1963)] 40 ml tetrahidro-furánnal készített oldatához adjuk, 30 percen át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A kapott oldatot keverés közben 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és kétszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után telített nátrium-klorid-oldattal és jéghideg, híg sósav-oldattal mossuk, szárítjuk és vízsugár szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott olajos nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán-éter-metanol 2:9:1 eiegyet alkalmazva. Így 7a-ciano-20-spiroxa-4,9- (1 l)-dié»-3,20-diont kapunk. Op.: 241—243 °C. Hasonló módon alakítjuk át a 15/3,16íl-metilén-20- spiroxa-4,6,9(l l)-trién-3,21-diont (előállítására vonat-5 10 15 20 25 30 3E 40 43 50 55 00 35
