191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

191 406

2

Hasonló módon alkalmazhatjuk a következő hatóanyagok egyenértéknyi mennyiségeit:

A -kampó nemkén t:

a 9a,1 la-epoxi-170-hidroxi-60,7/3-metilén-3-oxo-17apregn-4-én-2!-karbonsav (50 mg), vagy a

9a, 1 la-cpoxi-17jS-hidroxi-7a-mctoxikarbonil-3-oxo- 17a-pregn-4-én-21 -karbonsav (30 mg) kálium- vagy nátrium-sóit;

B-komponensként:

2-klór-'5-(3-hidroxi-l-oxo-izoindolil-3-)-benzol-szulfonamidot vagy

4-(2-meti!én-butiril)-2,3-diklór-fenoxi-e cetsavat (50-50 mg),

6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzo-tiadiazin- 1,1-dioxidot (25 mg),

2-fenoxi-3-butilamino-3-karbcxi-benzol-szulfonamidot (0,5 mg),

( l-oxo-2-mc ti 1-2-fenil-6,7-diklór-indanil-5-oxi)-e cetsavat (racemátként 20 mg, 1-formában 10 mg) vagy 3-ciklopentilmetil-6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-l,2,4-benzotiadiazin-l,l-dioxidot (0,5 mg).

18. példa

5,5 g 9a,1 la-epoxi-3,3-etiléndioxi-7a-metoxikarbonil-androszt-5-én-17-dion-t és 130 ml tetrahidrofurán-t tartalmazó oldathoz jegesvizes hűtés közben 1,78 g lítiumhuzalt adagolunk kb. 5 mm hosszú darabokban, azután 10 perc alatt 12,75 ml /3-klór-propionaldehid ciklikus etiiacetáljának 12,75 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk és ezt követően egy órán át jéghűtéssel és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, A reakciókeverékhez 330 ml etilacetátot adunk, és 45 percig keverjük, további etilacetátmennyiséggel hígítjuk, majd pedig telített konyhasóoldattal, jéghideg híg sósavval, jéghideg híg nátronlúggal, és ismét telített konyhasó-oldattal mossuk, megszárítjuk, és vízlég-szivattyúval vákuumban bekoncentráljuk. Az olajszerű nyersterméket toluol-etilacetát-keverékben (90:10) oldjuk és tízszeres mennyiségű Kieselgélen szűrjük. A szűrlet az oldószer elgőzölögtetése után 5,1 g amorf szubsztrátumot ad. Ezt 363 ml kloforomban oldjuk, 242 g savas alumíniumoxidda! (melynek aktivitásfoka 1) elegyítjük és 6 órán át visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, további 363 ml kloroformmal hígítjuk, még 5 percig keverjük és lehűtjük. A keveréket Kieselgélen átszívatjuk, a kapott szűrletet kloroformmal utólag is mossuk, és a szűrletet vízsugárral létesített vákuumban besűrítjük. A kapott nyers (4 g) 21-karbaldehid-származékot 20 ml metilénkloridban és 80 ml acetonban oldjuk, 5 °C-on 5 percig 8 ml 8N-króm(VI)kénsav-oldattal és 45 percig jéghűtés közben keverjük. A keveréket 80 ml jéghideg vízzel hígítjuk, 10 percig hűtés nélkül keverjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist jéghideg telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószernek vízlégszivattyúval történő eltávolítása után kristályos nyersterméket kapunk, melyet metilén-klorid-oldatban ötszörös mennyiségű semleges alumíniumoxidon átszű rünk. Ha a főfázisból az oldószert ledesztilláljuk, olyan kristályokat kapunk, melyek metilénklorid-éter-elegyben történő egyszeri oldás és visszanyerés után a kristályos 9a,1 la-epoxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox4-én-3,21-diont adják Ennek olvadáspontja: 239—241 °C. A Kitermelés: 29,2 %.

A fentiekkel analóg módon lehet a 9a,1 la-epoxi- 6(,7/3-metilén-20-spirox4-én-3,21-diont előállítani, olvadáspontja 299—301 °C; vagy a 9a,1 la-epoxi-7a-metoxikrrbonil-15)3,16/3-mclilén-20-spirox4-én-3,21 -diont.olvadcspontja 300 °C felett van, vágy a 9a,1 la-epoxi-6(3,7/3;- 150,16/3-bisz-metilén-20-spirox 4-én-3,21-diont, olvadáspontja 255-256 °C, vagy a 9a,1 la-epoxi-7a-etoxikarbc nil-20-spirox4-én-3,20-diont készíteni, olvadáspontja 207-209 X; a kitermelés 24% és 31 % között van.

19. példa

9a,lla-epoxi-3ß-hidroxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox-4-án-21-on 400 mg-nyi mennyiségének 20 ml toluoüal és 3 ml ciklohexanonnal készített szuszpenziójából normál nyomáson 4 ml oldószert ledcsztillálunk. Ezt kb. 80 °C belső hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 480 mg alumínium-izopropilátot és két órán keresztül visszafolyatással keverjük. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 0,4 ml ecetsavnak 0,8 ml toluollal készített oldatával elegyítjük és négyszer, alkalmanként 5 ml vízzti, vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban szárazra bepároljuk. Az olajszerü maradékot kloroformban felvesszük, ezután jéghideg hígított sósavval, majd vízzel, jéghideg nátronlúggal és mégegyszer vízzel mossuk, a S2erves fázist megszárítjuk és vízsugár-szivattyúval bepíróijuk. Az amorf nyersterméket 50-szeres mennyiségű Kieselgélre felvisszük és metilénklorid-aceton-keverékk:l (arány 98:2) kromatografáljuk. A kapott 9a,llaepoxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox4-én-3,21 -dión metilcnklorid-éter-elegyben történő oldás után 239—241 X-on olvad és azonos az 1, példa termékével. A kitermelés 90,1%.

20. példa

212 mg kálium-9a,l!a-epoxi-17/í-hidroxi-60,7/?-metikn.-3 oxo-17a-pregn4-én-21-karboxilát-ot 3 ml vízben Oldunk, és az oldathoz 0 °C-on 1 ml 0,5 N-sósavat adunk. A kivált csapadekot leszűrjük, minimális mennyiségű vízzé! mossuk és erős vákuumban szobahőmérsékleten s árítjuk. A kapott 140 mg 9a,lla-epoxi-170-hidroxi- 6.d,7j5-metilén-3-oxo-17a-pregn4-én-21-karbonsav 90- 120 X között olvad, kristályosán megszilárdul, és ismét megolvad 297-300 X-on.

A vizes szűrletet desztillációval normál nyomáson kó. harmadára sűrítjük és metilénkloriddal háromszor eKtraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után 58 mg kristályos terméket kapunk, amely a 9a,lla-epoxi-6|3,70- metilén-20-spirox4-én-3,21-dion-vegyülettel azonos, és mint az, 297-301 X-on olvad,

21. példa

100 mg 9a,1 la-epoxi-17/3-hidroxi-6(3,7|3-metilén-3- cxo-17a-pregn4-én-21-karbonsav 100 mg-nyi mennyiségét keverés és külső jéghűtés közben 10 ml éterrel, majd cseppenként éteres diazometán-oldat 3 ml-nyi,

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65