191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 19J 40( 2 toluol-aceton 95 :5 eleggyel végezzük, majd bepárlás után 9a,1 la-epoxi-6a,7a-metilén-20-spirox-4-én-3,21-dion-t kapunk, melynek olvadáspontja 262—264 °C (metilénklorid-éter-elegyből történő egyszeri átkristályosítás után). Kitermelés: 68 %. 14. példa 10 g 9a,1 la-epoxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox-4-én-3,21-dión, 100 ml metil-alkohol és 7,5 ml 4 n metanolos kálium-hidroxid-oldat elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből atmoszférikus nyomáson körülbelül 80 ml-t ledesztillálunk, 60 ml etil-acetátot adunk hozzá és a szuszpenziót vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban körülbelül 20 ml térfogatra pároljuk be. Az elegyet ismét 60 ml etil-acetáttal hígítjuk és az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált csapadekot leszívatjuk és kétszer éterrel mossuk utána. A por alakú maradékot mely a kálium-9a,l la-epoxi-17ß-hidroxi-7a-metoxikarbonil-3- oxo-17a-pregn-4-én-21-karboxilát (azonos a 11. példa szerinti vegyiilettel) 46 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, majd 4,6 ml mctil-jodidot adunk hozzá, összesen 40 óra alatt, miközben zárt edényben, szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 300 ml jeges vízzel hígítjuk és a csapadékot elválasztjuk, vízzel mossuk, etilacetátban oldjuk és az oldatot szárítás után vízsugárszivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A mctile'nklorid-aceton 92:8 eleggyel eluált egységes frakcióból éteres kezelés, majd a kapott csapadéknak metiiénklorid-éter-eleggyel történő egyszeri átkristályosítása után a kívánt 9a,1 la-epoxi-17|3-hidroxi-3-ox o-17a-pregn -4-én -7a,21 -dikarbonsav-di metil-észtert-t nyerjük, amorf formában. Kitermelés 43%. Hasonló módon alakíthatjuk át a 9a.I la-cpoxi-7ametoxikarbonil-15)3,16(l-mctilén - 20-spirox-4-én-3,21- dion-t amorf 9a,lla-epoxi-17-/Müdroxi-15|3,16í3-metilén-3-oxo-17a-pregn-4-én-7a,21 -dikarbonsav-dimetil-észterré. Kitermelés: 32%. 15. példa Körülbelül 20 mg hatóanyagot, például 9a,llaepoxi—7a-metoxikarbonil-20-spirox4-én-3,21-diont vagy 9a,lla-epoxi-6/3,7j3-metílén-20-spirox-4-én-3,21 -diont tartalmazó tablettákat például a következőképpen állítunk elő: összetétel 1000 tablettára: Hatóanyag, finoman eldörzsölt 20,0 g Porított cukor (szacharóz) 79,0 g gumiarábikum 4,75 g szorbit 3,75 ; g talkum 2,5 E magnézium-sztearát 4,9 g ásványi olaj 0,1 g karboxi-metil-cellulóz (nátrium-só) 5,0 g A hatóanyagot a porított cukorral és a gumiarábikummal összekeverjük, szitán áttörjük és körülbelül 35 %-os, vizes szorbit-oldattal granuláljuk. A granulátumot ezután 12 szitán áttörjük, szárítjuk, ismét szitáljuk, és a többi segédanyaggal (talkum, magnézium-sztearát, ásványi olaj és 1 arboxi-metil-cellulóz-nátrium-só) alaposan összekeverjük. Az elegyet szokásos módon, 120 mg súlyú tablettákká préseljük. 16. példa Körülbelül 25 mg hatóanyagot, például 9a,lla-epoxiö/3,7jS-metilén-20-spirox4-én-3,21 -dion-t tartalmazó zselatin kapszulákat például a következőképpen állítunk elő. összetétel 1000 kapszulára hatóamyag, finoman eidörzsölt 25 g laktóz, finoman eldörzsölt 25 g. A hatóanyagot és a laktóz.1 alaposan összekeverjük, íldörzsöljük és szitáljuk, és a kapott port 50-50 mg-os részletekben zselatin-kapszulákba töltjük. 1 7. példa Körülbelül 25 mg A-komponenst és körülbelül 25 mg B-komponenst tartalmazó tablettákat például a következő összetételben állítunk elő: Egy tabletta összetétele: A-komponens, mikronizált 25,0 mg B-komponens, mikronizált 25,0 mg kukorica-keményítő 50,0 mg kolloidális kovasav 5,0 mg zselatin 5,0 mg mikrokristályos cellulóz 75,0 mg nátrium-karboxi-metil-keményítő 20,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg összesen: 206,5 mg. 100 000 tabletta előállítása: 2,5 kg mikronizált A-komponenst, 2,5 kg mikronizált B-komponenst és 5,0 kg kukorica-keményítőt 0,5 kg kolloidális kovasavval összekeverünk, és 0,5 kg zselatin 5 kg desztillált vízzel (30 °C) készített oldatával nedves masszává dolgozzuk fel. Ezt 3 ml lyukméretű szitán áttörjük, és 45 °C hőmérsékleten szárítjuk (rázószitán). A száraz granulátumot 0,8 mm lyukméretű szitán törjük át, 7,5 kg mikrokristályos cellulóz és 2,0 kg nátriumkarboxi-metil-keményítő előre szitált elegyével, valamint 0,15 kg magnézium-sztearáttal keverjük össze, és 206,5 mg súlyú tablettákká préseljük. A-komponensként például 9a,1 la-epoxi-7a-(metoxikarbonil- vagy izopropoxi-karbonii)-20-spirox-4-én-3,21- dion-t, 9a, 1 la-epoxi-6|3,7/3-metilén-20-spirox-4-én-3,21- dion-t vagy 9a,l la-epoxi-6/3,76;150,16/3-bisz-metilén- 20-spirox-4-én-3,2!-dion-t; B-komponensként 6-klór-7- szulfamil-3,4-dihidro-l ,2,4-benzotiadiazin-J ,1-dioxidot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
