191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

19 i 406

2

Analízis:

számított kálium-tartalom: 9,20%;

mért kálium-tartalom: 8,76%.

Ugyanezt a kálium-sót állíthatjuk elő egyenértéknyi mennyiségű 9a,1 la-epoxi-17|3-hidroxi-6/!l,7ű-metilén-3- ox o -17 a - pregn- 4-én-21 -karbo nsa v - me til - észter b ől kiindulva. Kitermelés: 73%.

Hasonló módon alakíthatunk át 9a,1 la-epoxi-6/?,70;- 15/J,16j3-bisz-metilén-20-spirox-4-én-3,21-dion-t, illetve 9a, lla-epoxi-17/3-hidroxi-60,7/3,15/3,16/3-bisz-metilén-3- oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-metil-észtert; ez utóbbi sav kálium-sójává.

9. példa

1,8 g 9a, 1 Ia-epoxi-6j3,7(3-metilén-20-spirox4-én-3,21- díon 18 ml metil-aikohollal készített szuszpenziójához

1,5 ml 4 n metanolos kálium-hidroxid-oldatot adunk, és 1 órán át visszafolyatás közben Forraljuk. Atmoszférikus nyomáson, körülbelül 12 ml oldószert lepárolunk, 18 ml etil-acetátot adunk az elegyhez, majd vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban körülbelül 12 ml térfogatra pároljuk be. Ezután ismét 18 ml etil-acetátot adunk hozzá és a keletkező kristályos csapadékot további 10 percen át keverjük. Leszívatjuk, etil-acetáttal és éterrel mossuk, majd a szűrőn szárítjuk. A sárgás port, mely a kálium-9a,l la-epoxi-17/3-hidroxi-6/3,7/3-metilén-3-oxo- 17a-pregn4-én-21-karboxilát (azonos a 8. példa szerinti vegyülettel), 9 ml dimetil-fomiamidban oldjuk, 0,9 ml metil-jodidot adunk hozzá, és 40 órán át zárt körülmények között, szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk és 15 percen át keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, kloroformban oldjuk, és a szerves fázist szárítás után vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. Az amorf nyersterméket 30-szoros mennyiségű szilikagélre visszük fel, és metilén-klorid-acelon 95:5 elcggyel eluáljuk. Az egyesített egységes frakciókból metilénklorid-éter-elegyből történő egyszeri átkristályosítás után 9a,1 la-epoxi- 170-hidroxi-6ß,7j?-metilén-3-oxo-17a-pregn4-én-21-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. Op.: 189—191 °C. Kitermelés: 58%.

Hasonló módon, a fenti reakció szerint eljárva, a metiljodidot egyenértéknyi mennyiségű dimetil-szulfáttal helyettesíthetjük.

10. példa

1,3 g 9a,lla-epoxi-60,7|3-meti]én-2O-spirox4-én-3,21-díon és 1,3 g DDQ (2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon^ 26 ml dioxánnal készített oldatát 15 órán át 100 C hőmérsékleten keverjük. A sötét reakcióelegyet háromszor toluollal vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és tízszeres mennyiségű alumínium-oxidon (semleges) szűrjük. A kapott kristályokat egyszer metilénklorid-éter-elegyből átkristályosítjuk, és így 9a,11aepoxi-6ű,7/3-metilén-20-spiroxa-l ,4-dién-3,21-dion-t kapunk. Op.: 295—296 °C, Kitermelés: 78 %.

11. példa

1,3 g 9a,1 la-epoxi-7a-metoxikarbonil-20-spirox4-én-3,21-dión, 17 ml metil-alkohol és 1,41 ml 2 n vizes

ká'ium-hidroxid-oldat elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 20 percen át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A? oldatot vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és háromszor abszolút etil-alkohollal bepáro’va eltávolítjuk a víznyomokat. A kristályos maradékot 40 ml etil-acetáttal keverjük, majd leszívatjuk, és a szűrő,. etil-acetáttal és éterrel mossuk. A kapott pelyhes kálium-9a,1 la-epoxi-17/í-hidroxi-7a-metoxikarbonil-3- oxo-17a-pregn4-én-21-karboxilátot nagyvákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 84%.

Analízis:

számított: 8,31 %K; mért: 8,02 %K.

Ugyanezt a sót kapjuk, ha a fenti reakcióban egyenér éknyi mennyiségű 9a,1 la-epoxi-170-hidroxi-3-oxo- 17;3-pregn4-én-7a,2 ! -dikarbonsav-dimctil-észter-t liasználu ík. Kitermelés: 73%.

12. példa

1,25 g 9a,1 la-epoxi-7a-izopropoxikarbonil-20-spirox-4-ín-3,21 -dión, 15,6 ml metil-alkohol és 1,27 ml 2 n vires kálium-hidroxid-oldat elegyét 16 órán át szobahőmérsékleten, majd 20 percen át visszafolyatás közben k< verjük. A reakcióelegyet ezután vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk, és háromszor etilalkohol hozzáadásával bepárolva eltávolítjuk a víznyomokat. A kristályos maradékot 40 ml etil-acetáttal keverjük, leszívatjuk, és a szűrőn etil-acetáttal és éterrel mossuk. A kapott teljes kálium-9a,l la-epoxi-17/Miidroxi-7a-izop opoxikarbonil-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karboxilátot n gyvákuumban 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. Kitermelés: 87 %.

Analízis:

számított: 7,83 % K; mért: 7,15% K.

Hasonló módon eljárva, egyenértéknyi mennyiségű 9 x, 11 a-epoxi-7a-e toxikarbonil-20-spirox-4-én-3,21 -dionb 51 vagy 9a,lla-epoxi-17/3-hidroxi-3-oxo-17/3-pregn-4-én- 7 v,21-dikarbonsav-7-etilészter-21-metilészterből kiindulva állítjuk elő a 9a,1 la-epoxi-7a-etoxikarbonil-l 7/Műdroxi- 3 oxo-170-pregn-4-én-21-karbonsav-kálium-sót, melynek analízise (kálium-tartalom) megfelel az elméleti értéknek. Kitermelés: 81 %, illetve 73%.

13. példa

5,7 g trimetil-szulfoxónium-jodid 19 ml dimetil-szulfociddal készített elegyét a levegőnedvesség teljes kizárása mellett 0,82 g 72 súly/térfogat %-os ásványi olajos n ítrium-hidrid-szuszpenzióvai 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,46 g 9a,l la-epoxi-20-spiroxa- 4,6-dién-3,21-diont [J. Med. Chem., 6, 732—735 (1963)] álunk hozzá, 1,46 ml dimetil-szulfoxiddal utánamossuk és 3,5 órán át szobahőmérsékleten továbbkeverjük. A reakcióelegyet 146 ml jeges vízzel hígítjuk, lúg sósavval nlegsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után telített nátrium-klorid-oldattal, jéghideg, híg nátrium-hidroxid-oldattal és ismét telített átrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vízsugár-szivattyúval létesített vákuumban bepároljuk. A kapott amorf nyersterméket 100-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. Az elúciót

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65