191402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új,racém és optikailag aktív 14-hidroxiimino-eburnán előállítására
1 191 402 2 esetben további tisztításnak vethetjük alá. Ezt például átkristályosítással végezhetjük, amikoris oldószerként valamilyen protikus vagy aprotikus dipoláris oldószert alkalmazhatunk. Ilyenek lehetnek például a gyűrűs éterek, mint amilyen a dioxán, tetrahidrofurán. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyüietek szerkezetét a mágneses magrezonancia spektroszkópiai és tömegspektroszkópiai adatok egyértelműen igazolják. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyület 15-30 mgkg-1 dózisa antikonvulzív hatást mutat, neurotoxikus hatása nincs, hexobarbitált nem potencíroz. A gyógyhatásra vonatkozó vizsgálatokhoz 18-22 g CFLP(LATl) hím egereket használtunk. A vizsgálandó vegyületet a vizsgálat előtt egy órával 0,01% aszkorbinsavas oldatban orálisan szondán keresztül adagoltuk. A vizsgálati módszerek az alábbiak voltak:- maximál elektroschock (Swinyard E. A. et al: J. Pharmacol. Exp. Ther 106, 319 1952); — antimetrazol hatás (Everett G. M. and Richards R. K.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 81, 402, 1944);- hexobarbitál potencírozás (Rümke L. et al: Arch, ímt. Pharmacodyn. 146, 10, 1963); — izomkoordináció (Kinnord W. J. and Cors C. F.: Brit. J. Pharmacol. 121, 354, 1957). Az I általános képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal, és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített, vagy szögletes tabletta, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos, vagy vizes oldat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esétben más gyógyászatiíag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. ' 1. példa (-)-14-Hidroxiimino-eburnán (3a, 16a) 3.73 g (0,01 mól) (+)-14-oxo-15-hidroxiimino-E- homo-eburnán(3a,17a)-hidrogénklorid, 50,0 ml víz, és 2.0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid elegyét alapos keverés közben 90 °C-ra melegítjük és két órán át levegőt áramoltatunk át rajta. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, a kivált anyagot szűrjük, kétszer 5 ml vízzel mossuk, majd szárítjuk. így 2,72 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 88,2%. Olvadáspont: 282—286 °C. Tisztaság: 94,8% (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel mérve). [a]p=-45,l °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében). 2. példa (+)-14-Hidroxiimino-eburnán (3/3,16/3) 3.73 g (0,01 mól) (-)-14-oxo-15-hidroxiimino-E- homo-eburnán(3/3,17(3)-hidrogénk!orid, 50,0 ml víz, 2.0 g (0,05 mól) szilárd nátriumhidroxid és 0,049 g (0,0002 mól) mangán(II)-acetát-tctrahidrát eiegyébe keverés közben 80 °C-on. 1 órán át levegőt vezetünk keresztül. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példában leírtak szerint végezzük el. így 2,98 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 96,5 %. Tisztaság: 94,5%. [a]^1 = 4-43,5 °C (c = l, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében). 3. példa (4-)- 14-Hidroxiimino-eburnán (3a, 16(3) 3.73 g (0,01 mól) (4-)-14oxo-15-hidroxiimino-E-homoeburnán(3a,17(3)-hidrogénklorid ([a]p =4-37,9 °C, c = = 1, dimetilformamidban), 45,0 ml víz, 5,0 ml etilénglikol, 1,6 g szilárd nátriumhidroxid és 0,1 g (0,0005 mól) réz(II)-acetát-hidrát elegyén 95-98 °C-on keverés közben egy órán át levegőt vezetünk keresztül.. A reakcióelegy felddlgozását az 1. példában leírtak szerint hajtjuk végre. így 2,79 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 90,6%. Tisztaság: 93,8%. Olvadáspont: 253-255 °C. [a]p= 4-77,5 °C (c = 1, kloroform-metanol 8:2 arányú elegyében). 4. példa (-) -14 -Hidroxiimino - eburnán (3 (3,16 a) 3.73 g (0,01 mól) (-)-14-oxo-15-hidroxiimino-E- homo-eburnán(3/3,16a)-hidrogénklorid ([a]p =-37,7 °C, c = 1, dimetilformamidban), 10,0 ml víz, 40,0 ml etilén-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
