191401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém optikailag aktív eburnamonin előállítására
1 191 401 2 A találmány tárgya új eljárás I általános képletíí racém, és optikailag aktív eburnamonin — mely képletben R1 jelentése etil-csoport — előállítására oly módon, hogy at) valamely racém, vagy optikailag aktív III általános képletíí (hidroxiimino-etil)-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizín-származékot — mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport —, fémsóit vagy savaddíciós sóit 10-14 pH-jú bázikus közegben, kívánt esetben oxigén átvivő jelenlétében, oxidálunk és a kapott racém vagy optikailag aktív II általános képletű 14-hidroxi-imino-eburnán-származékot — mely képletben RJ jelentése a fenti — víz, és adott esetben vízzel elegyedő heves oldószer jelenlétében egy savval, előnyösen erős ásványi savval kezeljük, vagy a2) valamely új racém vagy optikailag aktív II általános képletű 14-hidroxiimino-eburnán-származékot — mely képletben R1 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező - vagy savaddíciós sóját víz és adott esetben valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében egy savval, előnyösen erős ásványi savval, kezelünk, majd az at) és a2) eljárásokkal előállított savaddíciós sót egy bázissal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással mind a racém, mind az optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok, mely képletben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens (a, a), (ß, ß), (a. ß) és (ß, a) térállású is lehet. Az I általános képletű vegyület izomer-viszonyait a kiindulási II, illetve III általános képletű vegyület térszerkezete nagymértékben meghatározza. így például, ha racém II, illetve III általános képletű vegyületből indulunk ki, racém I általános képletű vegyiileíet állíthatunk elő, ha optikailag aktiv II, illetve III általános képletű vegyületből indulunk ki, optikailag aktív 1 általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ha a II, illetve III általános képletű vegyületben a 3-as helyzetű hidrogénatom és a 16-os helyzetű R1 szubsztituens térálíása (a, a), (ß, ß), (a, ß), illetve (ß, a), akkor a kapott végtermék képletében a megfelelő atomok, illetve csoportok is ugyanazon téráliásúak. A fenti általános képletekben R2 1—6 szénatornos alkil-csoportként bármely egyenes vagy elágazó láncú csoportot. így metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butjl-csoportokat jelenthet. A jobbra forgató eburnamonin, amely a Hunteria eburnea növény alkaloidja, valamint a balra forgató eburnamonin és a belőlük előállítható származékok, például a jobbra forgató eburnainin (más néven vinkanol) farmakológiailag értékes anyagok, vérnyomást csökkentő és agyi értágító hatásuk jelentős [Chimica Therapeutica, 6, 221 (1971): 157 687 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás; M. F. Bartlett, W. 1. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 52,,5941 (I960)]. Újabb farmakológiai eredmények alapján az eburnamonin az agy oxigénellátását kedvezőbben befolyásolja, mint a vinkamin [P. Lacroix, M. J. Quiniou, Pb. Linee, J. B. Le Poller: Arzn. Forsch. 29, (8), 1094 (1979)]. Az eburnamoninok totálszintézisére több eljárás ismeretes. M. F. Bartlett, W. I. Taylor: J. Am. Chem. Soc. 82, 5941 (1960) cikke szerint a racém eburnamonint 8 lépésben szintetikusan állítják elő úgy, hogy triptamint reagáltalak a p-etil-fenolból bonyolult úton előállítható 2 2-hidroxi-3-etil-3'-(|3-karboxi-etil)-furán-5-onnal, a kapott vegyületet lítiumalumínítimhidriddel eburnaminná redukálják, majd ebből krómtrioxiddal racém eburnamonint állítanak elő. E. Wenkert, B. Wickberg: J, Am. Chem. Soc. 87, 1580 (1965) cikke szerint az l-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidroindolo[2,3-a]kinolizinium-perklorátra jód-ecetsavésztert addícionálnak, a kapott terméket redukálják, majd lúgos kezdéssel racém eburnamonint állítanak elő. J Martel, G. Costerousse 2 121 360 számú francia szabadalmi leírása szerint (C. A. 77, 152 432 v) a racém eburnamonint a következőképpen állítják elő: triptamint brómvaleriánsav-etil-észterrel reagáltatnak, majd a terméket foszforoxikloriddal gyú'ríízárásnak vetik alá, így 1,2,3,4,6,7-hexahidro-12H-indolo[2,3-a]kinolizin keletkezik, melyből dibenzoűperoxidos reakció majd nátriumhidríd és trietil-foszfonoacetát hatására l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizidén-1-aeetátot kapnak. Ebből a vegyületből Grignard-reakcióval állítják elő az eburnamonint. A # felsorolt három eljárás közös jellemzője, hogy azokban csak racém eburnamonin előállítását írják le. A Bartlett és Taylor, valamint a Wenkert és Wickberg már említett eljárásának további hátránya, hogy bonyolult úton jut a racém eburnamoninhoz, sztereoizomer melléktermékek is képződnek, amelyek egyrészt a hozamot rontják, másrészt megnehezítik a közbenső és végtermékek kinyerését, illetve tisztítását. Ennek következtében ezek az eljárások nem alkalmasak nagyüzemi megvalósításra. A Martel és Costerousse eljárás további hátránya, hogy a sok lépésből álló bonyolult szintézis két iparilag nehezen megvalósítható reakciót is tartalmaz: nevezetesen a nátriumhidrides, valamint a Grignardreakciót. Trojanek és munkatársai a Coll. Czech. Chem. Soc. 29, 433 (1964) cikkben leírtak szerint a vínkamint először hidrolizálják és az így kapott vínkaminsavat krómt ioxiddal 10,8 %-os termeléssel eburnamoninná oxidálják. Ugyanitt leírják a vinkamin lítiumalumíniumhidriddel végzett reduktív hasítását is, amely 10,2 %-os hozammal eredményezi az eburnamonint. Mindkét eljárás alapvetően nagy hátránya az igen alacsony kitermelés. A 151 295 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint balra forgató eburnamonint állítanak elő. A jobbra forgató vinkamin 14-metoxikarbonil-csoportját először hidrazinnal reagáltatják, majd a képződött hidrazont salétromossavval aziddá és az azidot Curtius-lebontással eburnamoninná alakítják. A fenti eljárás hátránya, hogy több lépésben, a nagy szakértelmét követelő robbanásveszélyes. bomlékony savazidképzés után kapják az eburnamonint. A 166 475 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint optikailag aktív balra- vagy jobbra forgató, illetve racém vinkaminsavból emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangándioxid oxidálószer jelenlétében optikailag aktív,"balra- vagy jobbra forgató, illetve racém eburnamonint állítanak elő. Az előző három eljárás közös hátránya, hogy először egy bonyolult 5 gyűrűs, önmagában is értékes gyógyhatással rendelkező vegyületet, nevezetesen a vinkamint kell előállítani, melyet a szerkezet felépítését követően lebontásnak kell alávetni, miáltal a lépésszám is megnő. A 166 766 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerint a 163 143 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban szereplő cisz-l-etil-l-(2'-hidroxi-2'-karboxi-etil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
