191401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém optikailag aktív eburnamonin előállítására
1 191 401 1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből eburnamin és eburnamonin keveréket, a cisz-1 -etil-l-(2'hidroxi -2'- alkoxikarbonil - etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahidro-indoIo[2,3-a]kinoIizinből eburnamonínt állítanak elő oxidációval. Az oxidációnál először itt is az 5 gyűrűs 5 vinkaminsav keletkezik, azonban ezt nem izolálják, így további oxidativ lebontással kapják az eburnamonínt. Az oxidációt emelt hőmérsékleten ezüstkarbonát és/vagy mangándioxiddal valósítják meg. A BASF cég 2 753 730 számú német szövetségi köz- 10 társaságbeli szabadalmi bejelentése szerint az eburnamonint bonyolult, több lépéses szintézissel triptaminból és formil-etil-ciklopropán-dikarbonsav-diészterből állítják elő. Az eljárás az alkalmazott speciális reagensek miatt nem alkalmas nagyüzemi megvalósításra. 15 A 2 398 746 számú francia szabadalmi leírás szerint balra forgató eburnamonínt állítanak elő. A jobbra forgató 14-oxo-l 5-hidroxiimino-3a, 17a-E-homo-eburnánt először magas hőmérsékleten — esetenként nyomás alatt — hosszú reakcióidő, nevezetesen 24—48 óra alatt 20 nátriumhidroxiddal és etoxi-etanollal reagáltatnak és közvetlenül, vagy az ezt követő savanyítással állítják elő a kívánt terméket. Az eljárás nagy hátránya a rendkívül hosszú reakcióidő, valamint az, hogy szintén bonyolult 5 gyűrűs kiindulási anyagot alkalmaznak, melyet előbb 25 szintetizálni kell ahhoz, hogy az eburnamonin előállítása érdekében lebonthassanak. A 182 411 lsz. magyar szabadalmi leírás szerint úgy állítanak elő eburnamonín-származékokat, hogy egy megfelelő hidroxiimino-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin- 30 származékot valamilyen szerves protikus oldószerben vagy oldószerelegyben szervetlen bázissal kezelnek. Az eljárás hátránya, hogy a reakcióhoz minden esetben szerves oldószer szükséges, a reakció meglehetősen magas hőmérsékleten, 60-200 °C, előnyösen 155—165 °C-on 35 zajlik le, és a kitermelés 81-92% között mozog. A találmány tárgya olyan iparilag gazdaságosan, és egyszerűen kivitelezhető eljárás eburnamonin-származékok, valamint ezek valamennyi lehetséges izomerjének előállítására, mely az előzőekben említett hátrányokat 40 kiküszöböli, azaz elkerüli a gazdaságtalan, számos regenerálási problémát okozó szerves oldószer alkalmazását, az eddig ismert eljárásokban alkalmazottnál alacsonyabb hőmérsékleten hajtható végre, ezzel elkerülve az esetlegesen fellépő bomlási, hasadási termékek megjele- 45 nését, mely a végterméket szennyezheti, a kiindulási anyag szintén iparilag gazdaságosan és jól kivitelezhető módon szintetizálható, az eljárás az eddig ismertekhez képest magasabb kitermeléssel végezhető el, és a termék tisztasági foka meghaladja az eddig ismert eljárások termékeinek tisztasági fokát. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek újak. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt új II általános képletű vegyületek előállítása például úgy történhet, hogy egy III általános képletű (hidroxiimino-etií)-oktahidro-indolo[2,3-a] kinolizin-származékot, fémsóit vagy savaddíciós sóit bázikus közegben oxidálunk. A III általános képletű vegyületek fémsóiként például valamilyen alkálifémmel, mint amilyen a lítium, nátrium vagy kálium, alkotott sók, vagy valamilyen alkáliföldfémmel, mint amilyen a magnézium, kálciuin stb., alkotott sók jöhetnek számításba. A III általános képletű vegyületek savaddíciós sóiként ®5 például szervetlen savakkal, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, a kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, valamint a szerves savakkal, mint amilyen a karbonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, ; maleinsav, fumársav,; boróstyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoésav, fenilecetsav, p-amino-benzoésav, p-hidroxibenzoésav, p-amino-szalicilsav stb., az alkil-szulfonsavak, így a metánszulfonsav, etánszulfonsav; a cikloalifás szulfonsavak, így a ciklo-hexil-szulfonsav; az arilszulfonsavak, így a p-toluol-szulfonsav, naftil-szulfonsav, szulfanilsav stb., az aminosavak, így az aszparagínsav, glutaminsav, N-aeetil-aszparaginsav, N-acetil-glutánsav stb., alkotott sók jöhetnek számításba. A találmány szerinti eljárásban használt másik, III általános képletű kiindulási anyagot pedig a 893 492 lsz. belgiumi szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelő hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizin-származék redukciója és ezt követő nitrozálása útján állíthatjuk elő. A találmány szerinti a2) eljárásban a savas kezelést valamilyen erős savval hajthatjuk végre, amelyek pKa értéke előnyösen 0-2 között van. Ilyen savak lehetnek például a szervetlen savak közül az erős ásványi savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hidrogénbromid, a kénsav, a foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. A találmány szerinti a2) eljárás értelmében a savas kezelést vizes oldatban végezzük. Az eljárás egyik foganatosítási módja szerint a reakcióelegyhez 10-20 . térfogat % mennyiségben valamilyen vízzel elegyedő pro ikus szerves oldószert, mint amilyenek az egy-, vagy töboértékű alkoholok, glikolok vagy glikol-éterek, például az etilén-glikol, dietilén-glikol, dietilén-glikol-monoalkil-éterek, vagy valamilyen vízzel elegyedő dipoláris aprotikus oldószert, mint amilyenek a ketonok, például az aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton, az acetonitríl, dimetilformamid, dímetil-szulfoxíd, is adagolhatunk. A találmány szerinti a2) eljárás egy előnyös foganatosítása értelmében a savas kezelést 0—3 közötti pH-értéken hajtjuk végre. A találmány szerinti a2) eljárást 40-140 °C, előnyösen 90—110 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 10 perctől egészen 4 óráig terjedhet az alkalmazott reakciópartnerektől és reakció körülményektől függően, előnyösen azonban 40-80 perc. A találmány szerinti aj) eljárás értelmében 10-14 pH-jú bázikus közegként például valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxidot, előnyösen alkálifémhidroxidot használhatunk, célszerűen vízben vagy valamilyen vízzel elegyedő szerves oldószer és víz elegyében oldva. Vízzel elegyedő szerves oldószerek lehetnek például a protikus szerves oldószerek, így az egy-, vagy többértékű alkoholok, glikolok vagy glikoléterek, mint amilyen az etilén-glikol, dietilén-glikol, dietilén-glikolmonoalkiléterek, vagy a dipoláris aprotikus szerves oldószerek, így a ketonok, mint amilyen az aceton-metil-etilketon, metil-izobutil-keton, a dimetilformamid, dimetilszulfoxid, acetonitríl. A bázist célszerűen a kiindulási vegyületre vonatkoztatva 2-10, előnyösen 4-6 mól mennyiségben alkalmazhatjuk. A találmány szerinti aj eljárásban az oxidációt például úgy hajthatjuk végre, hogy oxigéngázt, levegőt, vagy valamilyen oxigéntartalmú iners gázelegyet, előnyösen 3
