191394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vas(II)-iont tartalmazó újtípusú gyógyászati készítmények előállítására
2 191394 3 A találmány tárgya eljárás új szerkezetű vas(II)- és aluminium-kationt, anorganikus aniont tartalmazó vizoldékony kettős sókat, valamint ezek kristályhidrát módosulatait magábafoglaló, kedvezően felszívódó gyógyászati készítmények előállítására. Mint ismeretes az emberi szervezetben különböző kórtani okokból előálló vashiány világszerte elterjedt betegség. Ennek kezelésére ill. megelőzésére sokféle szájon át vagy injekció formájában adagolható vastartalmú készítményt hoztak már forgalomba, amelyekből a vas elegendő mértékű felszívódását rendszerint csak a természetes vasszükségletet sokszorosan meghaladó nagy adagokkal lehetett elérni. Éppen a nagy adagok miatt a szájon át adagolható és ezért népszerű ilyen készítmények szedését számos esetben nemkívánatos mellékhatás, így például hányinger, bélgörcs, székrekedés vagy hasmenés kísérheti. Az is ismeretes, hogy a szájon át naponta többször kis adagokban bevitt vas az emésztőrendszer mukoproteint is tartalmazó váladéka, mint belső (intrinsic) komplexképző segítségével jól felszívódik. [Brit.Med.J. 4, 778-781 (1969); Klin.Wschr, 49, 825-835 (1971)], ez azonban nem elegendő ahhoz, hogy 'a szervezet kóros vashiányát pótolja. A szájon át bevitt vas felszívódásának mértékét az intrinsic komplexképzők koncentrációja szabja meg [Amer.J.Dig.Dis. 18, 121 ill. 129 (1973)]. A vas a bélfalon keresztül gyakorlatilag csak az ilyen komplexekből képes felszívódni. Minthogy a béltraktus haladási irányában a kémhatás a gyengén savanyúból a semleges és az enyhén lúgosba megy át, amikor is a vas főként szulfid formájában szinte teljesen oldhatatlan formában kicsapódik [J.Pharm.Soc. Japan 92, 1247-1262 (1972)], ezért a nagy koncentrációban adott vasadagokból a felszívódás csak akkor biztosítható, ha a vasat az intrinsic komplexhez hasonló formában juttatjuk be, amely a bélben jelen levő szulfid-anion reakciójától képes a vasat megvédeni. A fenti elvet hasznosítja a 176 499 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, amely szerint vas(II)-sót amfoter elemek - előnyösen magnézium és alumínium - hidroxidjával, oxidjával, bázisos-karbonátjával hozzák össze. Ebből a készítményből a szerzők adatai szerint különböző akva-kompexek keletkeznek. Tömegarányként a vas(II)-sóra számított 1:4—1:8 arányokat találták optimálisnak a szerzők. Az - egyébként szellemes és új perspektívákat nyújtó - eljárás legfőbb hátránya, hogy a nagy feleslegben és porformában bevitt kristályos alumínium-hidroxidnak csak kis hányada tud a béltraktusban hasznos akva-komplex-szé alakulni. Ennek oka az, hogy a metastabilis kristályos aluminium-ortohidroxidok (bayerit, hidrargillit), valamint a metahidroxid (böhmit) igen rossz oldékonysággal rendelkeznek, szemben az ennél jobb oldékonyságú röntgenamorf alumíniumhidroxiddal. így a jelentős mennyiségű anorganikus anyag hasznosítás nélkül kiürül. A találmány célja tehát olyan megoldás kidolgozása, melynek felhasználásával a fenti kedvezőtlen körülmények in vivo rendszerben kiküszöbölhetők. A vas optimális felszívódása érdekében végzett kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy a fontos vas/aluminiumarány beállítása mellett rendkívül fontos az egyensúlyban résztvevő anionok szerepe is. Azt találtuk, hogy ha a vas- és alumínium arányát egy sajátos határ között tartjuk, olyan új szerkezetű kettős-sók jönnek létre, melyek rendkívül előnyösen felhasználhatók gyógyászati készítményként. A fentiek alapján a találmány új szerkezetű vas(II)- és alumíniumkationt, anorganikus aniont tartalmazó vizoldékony kettős sókat, valamint ezek kristály-hidrát módosulatait. magába foglaló, kedvezően felszívódó gyógyászati készítmények előállítására, amely abban áll, hogy valamely alumínium-sót az aluminiumatomhoz viszonyított 2-6-szoros, előnyösen 3-szoros atomtömegnyi vasat tartalmazó vas(II)-sóval, víz jelenlétében reagáltatjuk, az így kapott hatóanyag 1 súlyrésznyi mennyiségét 0,1-10 súlyrésznyi gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyaggal és/vagy 0,02-0,2 súlyrésznyi kötőanyaggal és/vagy 0,001-0,1 súlyrésznyi stabilizátorral és/vagy 0,001-0,1 súlyrésznyi íze.sitőanyaggal, adott esetben 0,001-0,01 súlyrésznyi réz-, mangán- és kobalt-6Óval összekeverjük. Eljárásunk egyik előnyös kiviteli módja szerint a vas(II)-szulfát és alumíniumszulfát kettős sóvegyületének kristálymódosulatát olyan módon állítjuk elő, hogy 4 mólnyi vas(Il)-szulfátot 1 mól aluminiumszulfáttal, a sótömegre számított 10-20% vízzel átnedvesitve, intenzív gyúrás-keverés után 40-80 °C hőmérsékleten reagáltatunk, amíg a hófejlódéssel járó átkristályosodás végbemegy és a teljes nedvességtartalom a 18,5(±0,5) százalékot éri el. A fenti módon kitűnően definiálható Ah! e<(S04)7-12H20 összegképletnek megfelelő kristálymódosulatot kapunk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli módja szerint 37,5 tömegrész Ah(S04)3-18H2O és 62,5 tömegrész FeSÚ4-7H20 sókeverék 100 tömegrész oxigénmentesitett vízben melegítéssel oldunk, majd vízmentes etanollal kicsapva különböző kristályhidrát-módosulathoz jutunk. Az etanolos kicsapás helyett porlasztásos szárítást, vagy liofilizálást is alkalmazhatunk. Eljárásunk egyik előnyös foganatosítás! módja szerint a 143 mg elemi vasnak megfelelő retard tabletta készítése céljából gyógyszerkönyvi minőségű 3,510 kg kristályos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
