191392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(alkil-1-piperazinil)-3 kinolinkarbonsavak és ezt tartalmazó antibakteriális szerek és takarmányadalékok előállítására

1

191 392

2

káliumhidroxid 0,7 ml vízzel készített elegyével, azaz kálilúggal pH = 8-ra lúgosítjuk, és a kivált csapadékot metanolból átkristályosítjuk. 1,8 g (52 %) 1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(3-metil-l -piperazinil)-3- -kinolinkarbonsav-szemihidrátot kapunk, melynek bomláspontja 230—232 °C.

2. példa

(14) képletű vegyidet

2,8 g (0,01 mól) 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 3,4 g (0,03 mól)

2-etil-piperazin 15 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük 140 °C-on. Az oldatot magasvákuumban bepároljuk., a maradékot 30 ml vízzel 90 °C-ra melegítjük és a kivált csapadékot leszívatjuk. Vízzel és metanollal mossuk és izoláljuk. 1,1 g (31 %) 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7 -(3-etil-l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav-monohidrátot kapunk, amelynek bomláspontja 255-258 °C.

3. példa

(15) képletű vegyidet

2,8 g (0,01 mól) 7-kiór-l-cikfopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav, 1,14 g (0,01 mól) cisz-2,6-dimetilpiperazin és 2,2 g diazabiciklo[2,2,2]oktán elegyét 5 óra hosszat 140 °C-on melegítjük. Az oldószert magasvákuumban bepároljuk, az elegyet 30 ml vízzel elegyítjük és a szuszpenziót 2 n sósavval pH = 8-ra állítjuk be. A kivált csapadékot 30 ml metanollal kifőzzük. 0,75 g (21 %) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7- -(3,5-dimetil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat kapunk, bomláspont 234-236 °C. Tömegspektrum: 359 (M*), 290,289 (100 %, M+-70), 245, 70.

4. példa

(16) képletű vegyidet

1,7 g (0,005 mól) l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4- -oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1,7 g (0,011 mól) etiljodid és 1,1 g trietilamin 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 3 óra hosszat melegítjük 80 °C-ra. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot 10 ml vízzel elkeverjük és a fel nem oldott terméket metanolból átkristályosítjuk.

5 0,6 g (32 %) l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-3-metil-l-pipera zinil)-3-kino!inkarbonsav-hidrojodid-monolüdrátot kapunk. Bomláspont 285—288 °C.

10 5. példa

(17) képletű vegyület

1,88 g (0,005 mól) l-ciklopropil-6-íluor-I,4-dihidro- 15 4-oxo-7-(3,5-dimetil-l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsavat a 4. példa mintájára reagáltatunk és 0,75 g (39 %) 1-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-3,5-dimetil-l - piperazini!)-3-kinolinkarbonsavhidrojodidot kapunk, bomláspont 277—279 ÖC.

20 A4, példa analógiájára az alábbi (1) általános képletű

vegyületeket kapjuk, ahol R4 jelentése metilcsoport és R2, R3 és R5 jelentése hidrogénatom.

l’clclnsziim

R'

Olvadáspont

6.

n-CaHT -x HBr

293-295 °C (bomlik)

7.

í-CjH7-x Hl

289-291 °C (bomlik)

8.

i-C4H,-198-200°C

9.

n-C,H,, —x HCI

288-240 “C (bomlik)

10.

n-Cn llls - x HCI

142-145 °C

11.

HO~CH,ClljCII, -198-20! “C (bomlik)

12.

HO-CHj CH, -x HCI

240-243 °C (bomlik)

A következő táblázatban különböző baktériumoknál tapasztalt minimális gátlási koncentrációt foglaljuk össze a találmány szerint előállított néhány vegyületre.

Minimális gátlási koncentráció mgc/ml agarhígításos tesztben; Denley-Multipoint oltási eljárás

45

Törzs

1

3

Példák

4

5

E. coli Neumann

< 0,015

« 0,015

0,03

0,03

Klebsiella 8085

< 0,015

< 0,015

< 0,015

0,03

Klebsiella 6179

0,125

0,25

0,25

0,5

Klebsiella 57 USA

0,03

0,125

0,25

0,5

Providencia 12052

16

16

32

32

Serratia 16040

4

16

16

32

Staphylococcus Fk422

0,25

0,5

0,5

0,5

Staphylococcus 1756

0,25

0,25

0,5

0,5

Staphylococcus 133

0,25

0,25

0,25

0,5

6