191392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(alkil-1-piperazinil)-3 kinolinkarbonsavak és ezt tartalmazó antibakteriális szerek és takarmányadalékok előállítására
1 191 392 adalékot, például fodormentaolajat, eukaliptuszolajat, édesítőszert, például szacharint. A gyógyászatiig hatásos vcgyiileteket a fent felsorolt gyógyászati készítmények formájában 0,1 —99,5, előnyösen 0,5—95 tömeg% koncentrációban alkalmazzuk. A fent felsorolt gyógyszerkészítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül más hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A fent felsorolt gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik. A hatóanyagot, illetve a hatóanyagokat a fenti hordozóval összekeverjük. A hatóanyagok, a gyógyszerkészítmények alkalmazási módja lehet lokális, orális, parenterális, intraperitoneális és/vagy rektális, előnyösen orális vagy parenterális, például intravénás vagy intramuszkuláris. Általában a humán-, illetve állatgyógyászatban előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerint előállított hatóanyagokat 0,5-500, előnyösen 5—100 mg/testtömeg összmennyiségben alkalmazzuk 24 óránként, adott esetben több adag formájában, hogy a kívánt eredményt elérjük. Egy egyszeri adag a találmány szerint előállított hatóanyagot vagy hatóanyagokat 1-250, előnyösen 3—60 mg/testtömeg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban a fenti adatoktól eltérni, méghozzá a kezelendő beteg testtömegétől és fajtájától, valamint a betegség típusától és komolyságától, a készítmény fajtájától, és a gyógyszeradagolás módjától, valamint idejétől, illetve a kezelés időszakaitól függően. így például néhány esetben kielégítő lehet, ha a fent megadottnál kevesebb hatóanyagot használunk, más esetekben a fent megadott mennyiséget túl kell lépni. A mindenkori optimális dózis és a hatóanyagok alkalmazásmódjának megállapítása a szakember köteles tudásához tartozik. Állatgyógyászatban a találmány szerint előállított vegyületeket a szokásos koncentrációkban és készítményekben a takarmánnyal, illetve takarmánykészítményekkel ivóvízzel együtt adagolhatjuk. így megakadályozhatjuk egy Gram negatív vagy Gram pozitív baktérimok által előidézett fertőzést, illetve ez az állapot javítható és/vagy gyógyítható és ezáltal a növekedés fokozható és a takarmány értékesítése javítható. A találmány részleteit a következő előállítási példák világítják meg. A példa (II) képletű kiindulási vegyidet előállítása 24,3 g magnéziumforgácsot vízmentes etanolban (50 ml) szuszpendálunk. Az elegyet 5 ml széntetrakloriddal elegyítjük és ha a reakció beindul, 160 g malonsavdietilészter, 100 ml abszolút etanol és 400 ml vízmentes éter elegyét csepegtetjük hozzá és ennek hatására heves visszafolyás figyelhető meg. A reakció lejátszódása után az elegyet még 2 óra hosszat melegítjük forrásig, majd száraz jéggel és acetonnal -5----10 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten lassan hozzácsepegtetjük 227,5 g (1) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoilklorid 100 ml abszolút éterrel készített oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 0----5 °C-on keverjük, majd éjjel szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és jeges hűtés közben hozzáeresztünk egy 400 ml jeges vízből és 25 ml koncentrált kénsavból álló elegyet. A fázisokat elkülönítjük és még kétszer extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres oldatokat telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuummal leszívatjuk. 349,5 g 2,4-diklör-5-nuor-bcnzoil-mulonsav-dictilésztcrt kapunk nyers termékként [(3) képletű vegyület], 34.9 g nyers (3) képletű 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-malonsav-diteilészter 50 ml vízzel készített emulzióját 0,15 g para-toluolszulfonsawal elegyítjük. Az elegyet alapos keverés közben 3 óra hosszat forrásig melegítjük, a lehűtött emulziót metilénkloriddal több ízben extraháljuk, az egyesített metilénkloridos oldatokat egyszer telített nátriumklorid oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot finomvákuumban frakcionáljuk. 21,8 g 2,4-diklór-5-fluor-benzoil-ecetsav-etilésztert kapunk [(4) képlet], forráspont 0,09 mbar nyomáson 127—142 °C. 21,1 g (4) képletű 2,4-diklór-5-fluor-bcnz<>il-ccctsav-etilésztert, 16,65 g orto-hangyasav-etilésztert és 18,55 g acetsavanhidrid elegyét két óra hosszat 150 °C-on melegítjük. Ezután vízsugárvákuumban, majd finomvákuumban 120 °C-os fürdőhőmérsékletnél az illékony komponenseket Icdesztilláljuk. 25,2 g nyers 2-(2,4-diklór-5- -fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsav-etilésztert kapunk (5) képlet. A további reakciókhoz a vegyület kielégítő tisztaságú. 24.9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-etoxi-akrilsavetilészter (5) 80 ml etanollal készített oldatát jeges hűtés és keverés közben cseppenként elegyítjük 4,3 g ciklopropilaminnal. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet még egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuummal ledesztilláljuk és a maradékot ciklohexán és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 22,9 g 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilésztert [(6) képlet] kapunk, amelynek olvadáspontja 89—90°C. 31.9 g (6) képletű 2-(2,4-diklór-5-fluor-benzoil)-3-ciklopropilamino-akrilsav-etilészter 100 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát jeges hűtés és keverés közben részletekben 3,44 g 80 %-os nátriumhidriddel elegyítjük. Az elegyet ezután 30 percig szobahőmérsékleten és 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd a dioxánt vákuumban Icdesztilláljuk. 40,3 g maradékot 150 ml vízben szuszpendálunk. 6,65 g kálilúggal elegyítjük és másfél óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A meleg oldatot leszűrjük, vízzel mossuk, majd félig koncentrált sósavval jeges hűtés közben a pH-t 1—2-re állítjuk be, a csajradékot leszívatjuk, vízzel mossuk és vákuumban 100 tfC-on szárítjuk. Ily módon 27,7 g (11) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4-oxo-3- -kinolinkarbonsavat kapunk, olvadáspont 234—237 °C. 2 1. példa (13) képletű vegyidet 2,8 g (0,01 mól) (II) képletű 7-klór-l-ciklopropil-6- -fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolinkarbonsav és 5,1 g (0,051 mól) 2-metilpiperazin 6 ml dimetilszulfoxiddal készített elegyét 2 óra hosszat melegítjük 140 °C-on. Az oldószert magasvákuumban Icdesztilláljuk és a maradékot 6 ml forró vízzel elegyítjük és I óra hosszat 95 °C-on tartjuk. Jeges hűtés után a kivált csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és 0,8 ml ecetsav és 10 ml víz elegyében 90-100 °C-on feloldjuk. A szűrletet 0,75 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
