191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 388 2 Ezt követően csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk és a maradékot 250 ml etil-acetáttal digeráljuk. Azonnal kristályos csapadék képződik, ezt leszívatjuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk. Ilyen módon 5-acetilamino-l(o-klór-benzil)-l H-l ,2,3-triazol-4-karboxamidhoz jutunk, melynek olvadáspontja: 181—183°. Az etil-acetátos anyalúgokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként toluol — etilacetát-elegyet használunk. A nyers eluátumot bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Ilyen módon megkapjuk az 5-acetil-amin-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3- triazol-4-(N-acetiI)-karboxamidot, melynek olvadáspontja: 140-142 . 32. példa 11,2 g porított kdlium-hidroxid és 1,6 g (0,005 mól) tetra-butil-ammónium-bromid 100 ml acetonitrillel készített szuszpenziójába 6,75 g (0,05 mól) 1 H-l,2,3- ; triazol-4-karboxamid és 9,5 g (0,055 mól) o-klór-benzilbromid 250 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük 20-25°-on. 1 óra múlva leöntjük az oldatot a szervetlen anyagról, az acetonitrilt vákuumban lepároljuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, a nem oldódó anyagot kiszűrjük és az éteres oldatot kovasavgélen szűrjük. Az éter bepárlása után l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3- triazol-4-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 237-239°. 33. példa 5,4 g (35 mmól) o-klór-benzil-azid és 2,42 g (0,035 mól) propin-karbonsav-amid 50 ml toluollal és 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 24 órán át 60— 70°-on melegítjük. Lehűtés után 100 ml vízzel elegyítjük, leszívatjuk dioxán és etanol elegyében kikristályosítjuk. l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 237-239°. 34. példa 46.0 g(0,275 mól) o-klór-benzil-azid 300 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 90°-ra melegítjük, majd 39,45 g (0,282 mól) acetilén-dikarbonsav-diamidot adunk hozzá. 16 órán át 80°-on keverjük, 750 ml vízbe öntjük, leszívatjuk és dioxánban átkristályosítjuk. l-(o-klór-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4,5-dikarboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 222-224°. 35. példa 63.1 g (0,25 mól) l-(o-klór-benzil)-lH-l ,2,3-triazol-4-karbonsav-metilésztert 1000 ml metanolban oldunk. Autoklávban 250 g ammóniát vezetünk az elegyhez és 24 órán át 100°-on állni hagyjuk. Ezt követően lehűtjük és a kikristályosodott terméket leszívatjuk, metanollal mossuk és dioxán és toluol elegyében átkristályosítjuk. 1 -(o-klór-benzil)-1 H-1,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 237—239°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 46,0 g (0,275 mól) o-klór-azid 50 ml toluollal készített oldatát 90°-ra melegítjük és az oldathoz 500 ml toluolban oldott 23,6 g (0,282 mól) propin-karbonsavmetilésztert csepegtetünk. 5 órán át 90°-on állni hagyjuk, a toluolt lepároljuk és lehűlés után a kikristályosodott terméket leszívatjuk. Dietiléter és petroléter 1:1 arányú elegyében átkristályosítjuk és így az l-(o-klórbenzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsav-metilésztert kapjuk. 36. példa Az 1-35. példában leírt eljárásokkal analóg módon még az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-(o-klór-benzil)-5-formilamino-lH-l,2,3-triazol-4- karboxamidot és a 1 -(-o-klór-benzil)-5-formilamino-1 H-1,2,3-triazol-4- (N-formil)-karb oxamidot. 37. példa Hatóanyagként 50 mg 5-amino-l-(o-metil-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot tartalmazó tablettákat az alábbiak szerint lehet előállítani: Összetétel (1000 tablettához) Hatóanyag 500,0 g Laktóz 500,0 g Burgonyakeményítő 352,0 g Zselatin 8,0 g Talkum 60,0 g Magnézium-sztearát 10,0g Szilícium-dioxid (nagy diszperzitásfokú) 20,0 g Etanol q. s. A hatóaanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel. Ezt a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán át granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő fennmaradt részét, a talkumot, a niagnézium-sztcarátot, valamint a nagydiszperzitású szilícium-dioxidot és a keverékből egyenként 145,0 mg súlyú és 50,0 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat sajtolunk. A tablettákat kisebb adagok beadásának megkönnyítése céljából kívánt esetben osztó rovátkákkal is elláthatjuk. 38. példa Hatóanyagként 100 mg 5-amino-l-(o-metil-benzil)lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot tartalmazó, lakkal bevont tablettákat az alábbiakban leírtak szerint lehet előállítani: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
