191385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefém-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

191 835

10

15

tulajdonságokkal rendelkeznek, értékes Chemotherapeutikum ok.

A találmány tárgyát képezi a mikróbás fertőzések leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítása is, melynek során egy vagy több találmány szerinti vegyületet, előnyösen ezek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját ismert hordozó- és segédanyagokkal keverjük össze.

A találmány szerinti vegyületeket kombinálhatjuk más hatóanyagokkal, például penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy amino-glükozidokkal is.

A találmány szerinti készítményeket alkalmazhatjuk szubkután, intramuszkulárisan, intraartériásan vagy intravénásán.

A találmány szerinti készítmények előállításánál hordozó- vagy segédanyagként például puffer-anyagokat is alkalmazhatunk.

Hordozó- illetve segédanyagként például poliglikolo-: kát, etanolt vagy vizet alkalmazunk. A puffer-anyagok, például szerves vegyületek, így például NJN’-dibenzil-eti- 20 lén-diamin, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glü- : kamin, N-benzil-fenetil-amin, dietil-amin, trisz(hidroximetil)-amino-metán, vagy szervetlen vegyületek, így például foszfát-puffer, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát. Parenterális alkalmazás céljából főként 25 puffer-anyagokkal vagy azok nélkül készített vizes oldatokkat használunk.

Az (1) általános képletű vegyületeket — a képletben X és Y jelentése a már megadott - általában 0,4-20 g/ nap, előnyösen 0,5-4 g/nap mennyiségben alkalmazzuk 30 60 kg testsúlyú felnőttre számítva.

Felhasználhatunk egy adagot vagy általában több adagot tartalmazó készítményeket, amikoris egy adag 50-100 mg, előnyösen 100-500 mg hatóanyagot tartalmaz. • , 35

A technika állásának ismeretében az volt várható, hogy a sóképzést az egybázisú kiindulási anyag miatt 1 mól savval kell végrehajtani. Meglepő ezért, hogy a találmányunk szerint a savaddíciós só képzése csak 2 mól savval megy végbe és így nagyobb stabilitású kristályos 43 sókat kapunk.

háromszor 50 ml dietil-éterrel mossuk. A kapott reakcíóelegyet szobahőmérsékleten, vákuumban foszforpentoxid felett szárítjuk. Így 9,8 g (72,5 %) színtelen kristályos anyagot kapunk, bomláspont 138-140 °C. Az anyalúgot vákuumban bepároljuk, így további 0,9 g (6,6 %) terméket kapunk, bomláspont 134 °C.

Elemanalízis a C22H22N6 Os S2 X 2HN03 X 2H2 O (676,65) összegképlet alapján:

C% H% N% S% H20%

Számított: 39,05 4,17 16,56 9,48 5,32

Kapott: 38,9 4,2 16,6 9,4 5,3

1H-NMR (CF3C02D): 8 =

2,30—2,85 (m, ciklopentén-H); 3,15-4,05 (m, 6H, 4-ciklopentén-H és SCH2); 4,30 (s, 3H, OCH3); 5,20-6,35 (m,4H, CH2Pi és 2 laktám-H); 7,65-8,72 (m, 3H, Pi);

9,22 ppm (s, 1H, tiazol).

2. példa

A (II) képletű vegyület dihidroperklorátsójának előállítása

a) eljárás

0,51 g (1 mmól) (II) képletű vegyület 5 ml vízben készített oldatához hozzáadunk 3 ml 1 n HCL04-t. Azonnal csapadék keletkezik, ezt leszívatjuk, ötször 1 ml jeges vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 0,56 .g (78,2 %) színtelen kristályos anyag, bomláspont 177-179 °C.

Elemanalízis a C22H22N60sS2X2HC104XH20 (733,54) összegképlet alapján:

A következő példákban a (II) képletű vegyület savC%

H%

Cl%

N%

S%

H20%

addíciós sójának, az l-([(6R,7R)-7-(2-/2-amin-4-tiazolil/Számított:

36,02

3,57

9,66

11,46

8,74

2,45

glioxil - amido) - 2 - karboxi - oxo - 5 - tia - 1 - aza - bi-Kapott:

35,9

3,7

9,5

11,5

8,8

1,7

ciklo[4.2.0|okt - 2 - én - 3 - il] - metil) - 6,7 - dihidro - 5H-ciklopenta[bjpiridinium-hidroxid belső sójának és a 72-(Z)-(0-metil-oxim)-nak az előállítását mutatjuk be, amelyek azonban nem korlátozzák találmányunkat.

45

I. példa

A (II) képletű vegyület dihidronitrátsójámk előállítása

a) eljárás

50

55

10,3 g (0,02 mól) (II) képletű vegyületet szobahőmérsékleten feloldunk 80 ml vízben és egyszeri összerázás közben hozzáadunk 100 ml 0,85 n salétromsav- go oldatot. Az oldhatatlan részeket azonnal leszívatjuk és 10 ml 0,85 n salétromsav-oldattal mossuk. A szűrletből 15 percen belül kikristályosodik a dihidronitrátsó.

A reakcióelegyet 2 órán át 5 °C hőmérsékleten hagyjuk állni, leszívatjuk, 20 ml 0,85 n salétromsav-oldattal és 65

1 H-NMR (CF3C02D): 6 =

2,25-2,85 (m, 2H, ciklopentén-H);

3,20-4,06 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2);

4,28 (s, 3H, OCH3); 5,25-6,25 (m, 4H, CH2Pi és 2 laktám-H); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,65-8,75 ppm (m, 3H, Pi).

3. példa

A (II) képletű vegyület dihidro-tetrafluoro-borátsójának előállítása

a) eljárás

0,51 g (1 mmól) (II) képletű vegyület 4 ml vízben készített oldathoz hozzáadunk 3 ml 1 n tetrafluor-borsavat. A képződő csapadékot 3 óra elteltével 0 °C hőmérsékleten leszívatjuk, négyszer 0,5 ml jeges vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

3